Les ampakines, également appelées AMPAkines, sont un sous-groupe de modulateurs allostériques positifs pour les récepteurs AMPA avec un benzamide ou une structure chimique étroitement apparentée. Ils sont également connus sous le nom de « composés CX ». Les ampakines tirent leur nom du récepteur AMPA (AMPAR), un type de récepteur ionotrope du glutamate avec lequel les ampakines interagissent et agissent comme des modulateurs allostériques positifs (PAM). Bien que toutes les ampakines soient des PAM AMPAR, tous les PAM AMPAR ne sont pas des ampakines.

Ils font actuellement l’objet d’études en tant que traitement potentiel pour un éventail d’affections impliquant une déficience mentale et des troubles tels que la maladie d’Alzheimer, la maladie de Parkinson, la schizophrénie, la dépression résistante au traitement ou des troubles neurologiques tels que le trouble d’hyperactivité avec déficit de l’attention (TDAH), entre autres. .

Les composés d’ampakine développés plus récemment sont beaucoup plus puissants et sélectifs vis-à-vis de la cible du récepteur AMPA. Bien qu’aucun des composés d’ampakine sélectifs les plus récents n’ait encore été mis sur le marché, de nombreuses ampakines sont en cours d’essais cliniques.

Effets
Contrairement aux premiers stimulants (tels que la caféine, le méthylphénidate (Ritalin) et les amphétamines), l’ampaquine ne présente pas d’effets secondaires désagréables, tels que l’insomnie.

Ils font actuellement l’objet d’une recherche en tant que traitement potentiel dans un large éventail de pathologies telles que la maladie d’Alzheimer, la maladie de Parkinson, la schizophrénie, la dépression résistante au traitement ou des troubles neurologiques tels que le trouble déficitaire de l’attention avec hyperactivité (TDAH). ), entre autres.

L’activité des ampaquins a été établie comme mode d’action de la classe déjà bien connue des nootropes, les médicaments racétam, tels que le piracétam, l’aniracétam, l’oxiracétam et le pramiracétam. Cependant, ces médicaments ont de multiples modes d’action et ne produisent que de faibles effets l’activation, et l’importance des actions des ampaquins dans la production d’effets nootropes n’est pas claire. Les composés d’ampaquine récents sont plus puissants et sélectifs pour les cibles des récepteurs AMPA. Bien qu’aucun des récepteurs sélectifs de l’ampaquine ne soit disponible dans le commerce, un composé, le CX717, est en phase II d’essais cliniques depuis 2008.

Exemples et structures
Cinq classes structurales de médicaments à base d’ampaquine ont été développées à un moment considérable:

Les médicaments sont dérivés de la pyrrolidine, tels que le piracétam et l’aniracétam
La série de médicaments CX englobant les structures pipéridine et pyrrolidine
Médicaments dérivés de thiazidiques, tels que le cyclotiazide et IDRA-21
Sulfonamides tels que LY-392 098, LY-404 187, LY-451 646, LY-503 430 et Unifiram
Les médicaments dérivés de la benzylpipérazine, tels que le sunifiram

Famille racetam
Le composé parent, dans lequel la première modulation de l’activité de l’AMPA a été caractérisée, était l’aniracétam nootrope bien connu. Plusieurs drogues de la famille des racétam ont été signalées en tant que producteurs d’amphétamine. Bien que ce comportement soit bien établi pour certains composés, tels que l’aniracétam et le pramiracétam, il reste indéterminé si toute la famille raciale agit de la sorte, car les drogues raciales semblent avoir de multiples modes d’action.

Cortex Pharmaceuticals (industrie pharmaceutique)
Depuis la découverte du mode d’action des ampaquines en tant que moyen permettant aux racétams de produire leurs effets nootropes, un large éventail d’amphokinines, telles qu’une sélectivité accrue, a été développé par Cortex Pharmaceuticals; brevets couvrant la plupart des utilisations médicales de cette classe de médicaments. Les composés les plus connus issus du programme de développement de médicaments de Cortex sont:

CX-516 (Ampalex)
CX-546
CX-614
CX-691 (Farampator)
CX717
Org. 26576. Ce médicament a été inventé par Cortex, mais il a été autorisé à Organon à des fins de développement.
De nombreux autres composés, tels que le CX-701, le CX-1739, le CX-1763 et le CX-1837, sont au début du développement et, bien que peu d’informations à leur sujet aient été publiées, le CX-1739 est jusqu’à présent classé dans cette classe. , avec 5 fois la puissance du CX-717

Eli Lilly et Schering-Plough
D’autres composés qui produisent le profil d’activité des ampaquins, tels que les IDRA-21 et LY-503 430 d’Eli Lilly, ainsi que l’uni et le sunifiram ont été développés par d’autres sociétés pharmaceutiques, mais limités à des tests sur des animaux jusqu’à présent. Cortex est la seule société à développer actuellement des machines de bourrage sélectif à usage humain, en partenariat avec la grande industrie pharmaceutique Schering-Plough.

Développement
RespireRx a mis au point une vaste gamme d’ampakines qui détiennent des brevets couvrant la plupart des utilisations médicales de cette classe de médicaments. Les composés les plus connus issus du programme de développement de médicaments RespireRx sont CX-516 (Ampalex), CX-546, CX-614, CX-691 (farampator) et CX-717. ORG-26576 a été développé par RespireRx mais a ensuite été concédé à Organon sous licence pour le développement.

Plusieurs autres composés tels que CX-701, CX-1739, CX-1763 et CX-1837 ont également été annoncés comme faisant actuellement l’objet d’une enquête. Bien que peu d’informations aient été publiées à ce sujet, le CX-1739 serait le plus composé puissant dans cette classe à ce jour, aurait été environ 5 fois plus puissant que le CX-717.

CX717 est actuellement en phase II d’essais cliniques en tant que pharmacothérapie non stimulante possible dans le traitement du TDAH. Comme les récepteurs AMPA jouent également un rôle moteur dans les voies respiratoires, le CX717 est également à l’étude en tant que traitement de la dépression respiratoire induite par les opioïdes et des lésions de la moelle épinière.

Mécanisme d’action
Les ampakines fonctionnent en se liant allostériquement à un type de récepteur ionotropique du glutamate, appelé récepteur AMPA.

Les ampakines sont pour la plupart des PAM AMPAR à faible impact, à quelques exceptions près, comme le tulrampateur (S-47445, CX-1632).

Effets secondaires
Peu d’effets secondaires ont été déterminés, mais une ampakine appelée farampator (CX-691) a des effets secondaires, notamment des maux de tête, de la somnolence, des nausées et une altération de la mémoire épisodique.

Applications médicales
Une ampakine appelée CX456 a été proposée comme traitement du syndrome de Rett, après des tests favorables sur un modèle animal.

La DARPA a enquêté sur les ampakines en vue d’une utilisation potentielle pour accroître l’efficacité militaire.