Ампакины

Ампакины, также стилизованные как AMPAkines, представляют собой подгруппу аллостерических модуляторов AMPA-рецепторов с бензамидом или тесно связанной химической структурой. Они также известны как «соединения CX». Ампакины берут свое название от рецептора AMPA (AMPAR), типа ионотропного глутаматного рецептора, с которым ампакины взаимодействуют и действуют как позитивные аллостерические модуляторы (PAM). Хотя все ампакины являются AMPAR PAM, не все AMPAR PAM являются ампакинами.

В настоящее время они расследуются как потенциальное лечение ряда состояний, связанных с умственной отсталостью и такими нарушениями, как болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, шизофрения, устойчивая к лечению депрессия (TRD) или неврологические расстройства, такие как расстройство гиперактивности дефицита внимания (ADHD), среди других ,

Совсем недавно развитые соединения ампакинов гораздо более эффективны и селективны для целевой рецептора AMPA, и хотя ни одно из новых селективных ампакиновых соединений еще не появилось на рынке, различные ампакины находятся в клинических испытаниях.

Последствия
В отличие от первых стимуляторов (таких как кофеин, метилфенидат (риталин) и амфетамины), ампакин не свидетельствует о неприятных побочных эффектах, таких как бессонница

В настоящее время они расследуются как потенциальное лечение широкого спектра состояний, связанных с умственными нарушениями и такими нарушениями, как болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, шизофрения, устойчивая к лечению депрессия (DRT) или неврологические расстройства, такие как дефицит внимания с повышенной гиперактивностью (ADHD ) и другие.

Активность ампакинов была установлена ​​как способ действия уже известного класса ноотропных препаратов, рацетата, таких как пирацетам, анирацетам, оксирацетам и прамирацетам, однако эти препараты обладают множественными режимами действия и производят только AMPA слабый активация, и неясно, насколько значительны действия ампакинов при производстве ноотропных эффектов. Недавние соединения ampaquine более эффективны и селективны для мишеней рецепторов AMPA, и хотя ни один из селективных рецепторов ампакина не является коммерчески доступным, одно соединение CX717 находится в клинических испытаниях фазы II с 2008 года

Примеры и структуры
В течение длительного времени были разработаны пять структурных классов ампакиновых препаратов:

Препараты получают из пирролидина, такого как пирацетам и анирацетам
Серия препаратов СХ, охватывающая пиперидиновые и пирролидиновые структуры
Препараты, полученные из тиазида, такие как циклотиазид и IDRA-21
Сульфонамиды, такие как LY-392,098, LY-404,187, LY-451,646, LY-503,430 и Unifiram
Препараты, полученные из бензилпиперазина, такие как сунифирам

Семейный Рацетам
Исходным соединением, в котором впервые была показана первая модуляция активности AMPA, был известный ноотропный анирацетам. Сообщалось о нескольких препаратах семейства рацетамов в качестве производителей эффектов амфетамина. Хотя это поведение хорошо известно для некоторых соединений, таких как анирацетам и прамирацетам, все еще не определено, если все расовая группа действует таким образом, поскольку расовые препараты, по-видимому, имеют несколько способов действия.

Cortex Pharmaceuticals (фармацевтическая промышленность)
Поскольку обнаружение режима действия ампакинов как одного из способов, с помощью которых рацетамы производят свои ноотропные эффекты, широкий спектр амфокининов, таких как повышенная селективность, были разработаны Cortex Pharmaceuticals; патенты, охватывающие большинство медицинских применений этого класса медицины. Наиболее известными соединениями, полученными в результате разработки препарата Cortex, являются:

CX-516 (Ampalex)
CX-546
CX-614
CX-691 (Farampator)
CX717
Org. 26576. Этот препарат был изобретен Cortex, но он был лицензирован для Organon для целей развития
Многие другие соединения, такие как CX-701, CX-1739, CX-1763 и CX-1837, находятся на ранней стадии развития, и хотя информация о них была выпущена, CX-1739 считается классом до сих пор , с 5-кратной мощностью CX-717

Эли Лилли и Шеринг-Плуг
Другие соединения, которые продуцируют профиль активности ампакинов, таких как IDRA-21 и LY-503,430 от Eli Lilly, наряду с uni и sunifiram, были разработаны другими фармацевтическими компаниями, но до настоящего времени были ограничены тестированием на животных. Cortex – единственная компания, которая в настоящее время разрабатывает селективные трамбовочные машины для использования человеком в партнерстве с крупной фармацевтической промышленностью Schering-Plough.

развитие
RespirRx разработал широкий спектр ампакинов, которые содержат патенты, охватывающие большинство медицинских применений этого класса лекарств. Наиболее известными соединениями, которые вышли из программы разработки лекарств RespireRx, являются CX-516 (Ampalex), CX-546, CX-614, CX-691 (фарампер) и CX-717. ORG-26576 был разработан RespireRx, но затем лицензирован для Organon для разработки.

Было также объявлено, что некоторые другие соединения, такие как CX-701, CX-1739, CX-1763 и CX-1837, находятся под текущим исследованием, и пока информация о них еще не опубликована, считается, что CX-1739 является наиболее мощное соединение в этом классе на сегодняшний день, как сообщается, в 5 раз выше, чем у CX-717.

В настоящее время CX717 находится в клинических испытаниях II фазы как возможная не стимулирующая фармакотерапия при лечении СДВГ. Поскольку рецепторы AMPA также опосредуют дыхательный привод, CX717 также исследуется как терапия при опиоид-индуцированной респираторной депрессии и травме спинного мозга.

Механизм действия
Ампакины работают путем аллостерического связывания с типом ионотропного глутаматного рецептора, называемого рецепторами AMPA.

Ампакины в основном представляют собой AMPAR PAM с низким уровнем воздействия, хотя за некоторыми исключениями, такими как тюльпампер (S-47445, CX-1632).

Побочные эффекты
Было определено несколько побочных эффектов, но ампакин под названием farampator (CX-691) имеет побочные эффекты, включая головную боль, сонливость, тошноту и нарушение эпизодической памяти.

Медицинское применение
Ампакин под названием CX456 был предложен для лечения синдрома Ретта после положительного тестирования на животной модели.

Ампакины были исследованы DARPA для потенциального использования в повышении военной эффективности.