Ampakine

Ampakine, auch als AMPAkines bezeichnet, sind eine Untergruppe von AMPA-Rezeptor-positiven allosterischen Modulatoren mit Benzamid oder einer eng verwandten chemischen Struktur. Sie werden auch als “CX-Verbindungen” bezeichnet. Ampakine haben ihren Namen vom AMPA-Rezeptor (AMPAR), einer Art ionotropen Glutamatrezeptor, mit dem die Ampakine interagieren und als positive allosterische Modulatoren (PAMs) von wirken. Obwohl alle Ampakine AMPAR-PAMs sind, sind nicht alle AMPAR-PAMs Ampakine.

Sie werden derzeit als mögliche Behandlung für eine Reihe von Erkrankungen untersucht, die psychische Behinderungen und Störungen wie Alzheimer, Parkinson, Schizophrenie, behandlungsresistente Depression (TRD) oder neurologische Störungen wie Aufmerksamkeitsdefizit-Hyperaktivitätsstörung (ADHD) umfassen .

In jüngerer Zeit entwickelte Ampakinverbindungen sind viel wirksamer und selektiver für das AMPA-Rezeptorziel, und obwohl bisher keine der neueren selektiven Ampakinverbindungen auf den Markt gekommen ist, befinden sich verschiedene Ampakine in der klinischen Erprobung.

Auswirkungen
Im Gegensatz zu den ersten Stimulanzien (wie Koffein, Methylphenidat (Ritalin) und Amphetaminen) weist Ampaquin keine unangenehmen Nebenwirkungen wie Schlaflosigkeit auf

Sie werden derzeit als mögliche Behandlung für ein breites Spektrum von Erkrankungen untersucht, die psychische Behinderungen und Erkrankungen wie Alzheimer, Parkinson, Schizophrenie, behandlungsresistente Depression (DRT) oder neurologische Störungen wie Aufmerksamkeitsdefizite mit Hyperaktivität (ADHS) betreffen ), unter anderen.

Die Aktivität von Ampaquinen wurde als die Wirkungsweise der bereits bekannten Klasse von Nootropika, Racetam-Wirkstoffen wie Piracetam, Aniracetam, Oxiracetam und Pramiracetam, etabliert. Diese Wirkstoffe haben jedoch mehrere Wirkmechanismen und produzieren nur AMPA-schwach Aktivierung, und es ist nicht klar, wie bedeutend die Wirkungen von Ampaquinen bei der Erzeugung nootroper Effekte sind. Neue Ampaquinverbindungen sind wirksamer und selektiver für AMPA-Rezeptorziele, und obwohl keiner der selektiven Ampaquinrezeptoren im Handel erhältlich ist, befindet sich eine Verbindung, CX717, seit 2008 in der Phase II in klinischen Studien

Beispiele und Strukturen
Fünf strukturelle Klassen von Ampaquin-Medikamenten wurden zu einem beträchtlichen Zeitpunkt entwickelt:

Medikamente werden von Pyrrolidin wie Piracetam und Aniracetam abgeleitet
Die CX-Wirkstoffserie umfasst die Piperidin- und Pyrrolidinstrukturen
Von Thiazid abgeleitete Arzneimittel wie Cyclotiazid und IDRA-21
Sulfonamide wie LY-392 098, LY-404,187, LY-451,646, LY-503,430 und Unifiram
Arzneimittel, die von Benzylpiperazin abgeleitet sind, wie beispielsweise Sunifiram

Familie Racetam
Die Stammverbindung, bei der die erste Modulation der AMPA-Aktivität zuerst charakterisiert wurde, war das bekannte nootrope Aniracetam. Einige Arzneimittel der Racetam-Familie wurden als Hersteller von Amphetamin-Effekten berichtet. Obwohl dieses Verhalten für einige Verbindungen, wie Aniracetam und Pramiracetam, gut etabliert ist, ist es noch unklar, ob die gesamte Rassenfamilie auf diese Weise handelt, da Rauschendrogen mehrere Wirkmechanismen zu haben scheinen.

Cortex Pharmaceuticals (pharmazeutische Industrie)
Seit der Entdeckung der Wirkungsweise von Ampaquinen als eines der Mittel, mit denen Racetame ihre nootropen Wirkungen entfalten, wurde von Cortex Pharmaceuticals ein breites Spektrum von Amphokininen wie erhöhte Selektivität entwickelt. Patente, die die meisten medizinischen Anwendungen dieser Arzneimittelklasse abdecken. Die bekanntesten Verbindungen, die aus Cortexs Wirkstoffentwicklungsprogramm hervorgehen, sind:

CX-516 (Ampalex)
CX-546
CX-614
CX-691 (Farampator)
CX717
Org. 26576. Dieses Medikament wurde von Cortex erfunden, es wurde jedoch zu Entwicklungszwecken an Organon lizenziert
Viele andere Verbindungen wie CX-701, CX-1739, CX-1763 und CX-1837 befinden sich in einem frühen Entwicklungsstadium, und obwohl wenig Informationen darüber veröffentlicht wurden, wird angenommen, dass CX-1739 die Klasse ist mit 5x der Leistung des CX-717

Eli Lilly und Schering-Plough
Andere Verbindungen, die das Aktivitätsprofil der Ampaquine erzeugen, wie IDRA-21 und LY-503,430 von Eli Lilly, zusammen mit Uni und Sunifiram, wurden von anderen pharmazeutischen Unternehmen entwickelt, waren jedoch bisher auf Tierversuche beschränkt. Cortex ist das einzige Unternehmen, das derzeit in Zusammenarbeit mit der großen pharmazeutischen Industrie Schering-Plough selektive Stopfmaschinen für den menschlichen Gebrauch entwickelt.

Entwicklung
RespireRx hat eine Vielzahl von Ampakinen entwickelt, die Patente für die meisten medizinischen Zwecke dieser Medikamentenkategorie halten. Die bekanntesten Verbindungen aus dem RespireRx-Arzneimittelentwicklungsprogramm sind CX-516 (Ampalex), CX-546, CX-614, CX-691 (Farampator) und CX-717. ORG-26576 wurde von RespireRx entwickelt, dann aber an Organon zur Entwicklung lizenziert.

Einige andere Verbindungen wie CX-701, CX-1739, CX-1763 und CX-1837 wurden ebenfalls als derzeit bekanntgegeben, und obwohl bisher wenig Informationen darüber veröffentlicht wurden, wird angenommen, dass CX-1739 die meisten ist Bis heute starke Verbindung in dieser Klasse, Berichten zufolge etwa das 5fache der Wirksamkeit von CX-717.

Derzeit befindet sich CX717 in klinischen Studien der Phase II als mögliche nichtstimulierende Pharmakotherapie bei der Behandlung von ADHS. Da die AMPA-Rezeptoren auch den Atemweg vermitteln, wird CX717 auch als Therapie bei opioidinduzierter Atemdepression und Rückenmarksverletzung untersucht.

Wirkmechanismus
Ampakine arbeiten durch allosterische Bindung an einen Typ ionotroper Glutamatrezeptor, AMPA-Rezeptoren.

Bei den Ampakinen handelt es sich zumeist um AMPAR-PAMs mit geringer Auswirkung, jedoch mit einigen Ausnahmen wie Tulrampator (S-47445, CX-1632).

Nebenwirkungen
Es wurden nur wenige Nebenwirkungen festgestellt, aber ein Ampakin namens Farampator (CX-691) hat Nebenwirkungen wie Kopfschmerzen, Schläfrigkeit, Übelkeit und eingeschränktes episodisches Gedächtnis.

Medizinische anwendungen
Ein Ampakin namens CX456 wurde nach günstigen Tests in einem Tiermodell als Behandlung für das Rett-Syndrom vorgeschlagen.

Ampakine wurden von DARPA untersucht, um die militärische Effektivität zu erhöhen.