في أبريل 2014 ، كانت هناك 315 تجربة سريرية مفتوحة لفهم وعلاج مرض الزهايمر. 42 من هذه الدراسات كانت مفتوحة ، تجارب المرحلة الثالثة البشرية ، الخطوة الأخيرة قبل موافقة إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) والتسويق. في العقد 2002-2012 ، تم تقييم 244 من المركبات في المرحلة الأولى ، أو المرحلة الثانية ، أو المرحلة الثالثة من التجارب ، وحصلت واحدة فقط من هذه (ميمانتين) على موافقة إدارة الغذاء والدواء (رغم أن البعض الآخر لا يزال في طور الإعداد).

هناك طرق مختلفة. نهج واحد هو لخفض بيتا أميلويد ، على سبيل المثال مع bapineuzumab ، وهو جسم مضاد في المرحلة الثالثة من الدراسات للمرضى في مرحلة خفيفة إلى معتدلة. semagacestat، a secret-secretase inhibitor، MPC-7869؛ و UB-311 أو ACC-001 أو CAD106 ، لقاحات ضد بيتا اميلويد. النهج الأخرى هي العوامل العصبية ، مثل AL-108 (المرحلة الثانية مكتملة) ؛ أو توهين تفاعل المعدن البروتين ، كما هو الحال مع PBT2 (المرحلة الثانية مكتملة). هناك طريقة أخرى تتمثل في استخدام المعززات المعرفية العامة ، كما هو الحال في ميمانتين ، وهو دواء تمت الموافقة عليه في الولايات المتحدة والاتحاد الأوروبي لعلاج أعراض الاعتلال المتوسط ​​إلى الشدة. في الحيوانات ، تم استخدام الموجات فوق الصوتية لاختراق حاجز الدم في الدماغ وتفعيل الخلايا الدبقية الصغيرة لإزالة بيتا اميلويد واستعادة وظيفة الذاكرة. وأخيرا ، هناك تحقيقات أساسية حول أصل وآليات مرض الزهايمر.

العلاجات في التطور السريري
العديد من العلاجات المحتملة لمرض الزهايمر هي قيد التحقيق ، بما في ذلك العديد من المركبات التي تجري دراستها في المرحلة 3 التجارب السريرية. ويركز أهم البحوث السريرية على علاج أمراض الكامنة التي يحتمل أن تكون ، والتي يعتبر الحد من بيتا اميلويد هو الهدف المشترك للمركبات قيد التحقيق.

العلاج المناعي لبيتا اميلويد
العلاج المناعي أو التطعيم لمرض الزهايمر يحفز الجهاز المناعي لمهاجمة بيتا أميلويد. نهج واحد هو التحصين النشط ، والذي من شأنه تحفيز استجابة مناعية دائمة. أظهر اللقاح AN-1792 وعدًا في الفئران والمراحل الأولى من التجارب البشرية ، ولكن في تجربة المرحلة الثانية عام 2002 ، أصيب 6٪ من الأشخاص (18 من 300) بالتهاب حاد في الدماغ يشبه التهاب السحايا والدماغ ، وتم إيقاف التجربة. في المتابعة طويلة المدى ، طوّر 20٪ من الأشخاص مستويات عالية من الأجسام المضادة إلى أميلويد بيتا. في حين أن المرضى الذين يتناولون العلاج الوهمي وغير المستجيبين للأجسام المضادة قد ساءت ، أظهر هؤلاء المستجيبون للأجسام المضادة درجة من الاستقرار في المستويات الإدراكية كما تم تقييمها بواسطة بطارية الاختبار العصبية النفسية (على الرغم من عدم اتخاذ تدابير أخرى) ، وكانت مستويات أقل من تاو البروتين في السائل المخي الشوكي. . قد تشير هذه النتائج إلى انخفاض نشاط المرض في مجموعة المستجيبات للأجسام المضادة. وجدت عمليات التشريح أن التحصين أسفر عن إزالة لويحات أميلويد ، لكنه لم يمنع تنكس عصبي تدريجي.

A A IIA study of ACC-001، an modified modified of AN-1792، is now recruiting subjects.

تم العثور على لقاح واحد A to أن تكون فعالة ضد التهاب الجسم إدراج الجسم في نماذج الماوس.

العلاج المناعي السلبي
مستمد أيضا من برنامج العلاج المناعي AN-1792 ، وهناك نهج الأجسام المضادة غرست يسمى اللقاح السلبي في أنه لا يستدعي الجهاز المناعي ويتطلب دفعات منتظمة للحفاظ على مستويات الأجسام المضادة الاصطناعية. قد يكون النزيف الدماغي الجزئي تهديدًا لهذه العملية.

Bapineuzumab ، وهو جسم مضاد لـ amyloid-β ، تم تطويره في السابق ؛ ومع ذلك ، فشل الدواء في التجارب السريرية المرحلة 3.تم تصميم الجسم المضاد ليكون متطابقًا جوهريًا مع الأجسام المضادة الطبيعية التي أحدثها اللقاح AN-1792 السابق.

وقد أظهرت دراسة حديثة أن أدوية السرطان المعتمدة من إدارة الأغذية والأدوية FDA ، مثبطات PD-1 ، قد تفيد المرضى الذين يعانون من مرض الزهايمر. استخدمت الدراسة نموذج الفئران لمرض الزهايمر وأضداد ضد PD-1 لإثبات وجود انخفاض مهم إحصائياً في لويحات الأميلويد and والأداء المعرفي المحسّن.

استهداف إنتاج ببتيد اميلويد بيتا
تثبيط غاما سراباز
غاما secretase هو مجمع بروتيني يعتقد أنه لبنة أساسية في تطوير ببتيد اميلويد بيتا. فشل مثبط غاما سيراسيك ، semagacestat ، لإظهار أي فائدة لمرضى مرض الزهايمر في التجارب السريرية.

تعديل غاما سراباز
Tarenflurbil (MPC-7869 ، R-flubiprofen سابقًا) هو عبارة عن مُغَيِّر غاما إفرازيراز يُسمى أحيانًا عامل انتقائي لبروتين بيتا 42.ويعتقد أنه يقلل من إنتاج بيتا اميلويد السام لصالح أشكال أقصر من الببتيد. تم الإعلان عن نتائج سلبية بخصوص tarenflurbil في يوليو 2008 وتم إلغاء المزيد من التطوير.

تثبيط بيتاز للأكياس
اعتبارا من أكتوبر 2015 ، دخلت Amgen و Novartis في اتفاقية تطوير مشتركة للتقدم في مثبطات بيتا الإماسي المعوية الفموية CNP520.

توهين التفاعل المعدني البروتيني
PBT2 عبارة عن كينولين 8 هيدروكسي يزيل النحاس والزنك من السائل الدماغي الشوكي ، والتي تعتبر محفزات ضرورية لتجميع بيتا اميلويد. وقد تم هذا الدواء في تجربة المرحلة الثانية لمرضى الزهايمر في وقت مبكر والتي سجلت نتائج واعدة مبدئية ، ولكن ليس مفصلا.

العقاقير المخفضة للكوليسترول
Simvastatin ، وهو statin ، يحفز الخلايا البطانية الأوعية الدموية في الدماغ لإنشاء القاذف أميلويد بيتا. قد يكون لاستخدام هذا الستاتين علاقة سببية مع انخفاض تطور المرض.

تصحيح التمثيل الغذائي
ويستند هذا النهج على الجانب البارز من مرض الزهايمر ، وهو أمر شائع لكثير من الأمراض العصبية الأخرى: نقص الطاقة. وقد لوحظ لأول مرة في حالة عدم كفاية الأنسولين في دماغ مرضى ألزهايمر. وبسبب مرض الزهايمر هذا ، يُطلق عليه اسم النوع الثالث من داء السكري ، كما أن علاجات تعديل الأنسولين موجودة في خطوط الأنابيب الصيدلانية.

المستحضرات الدوائية الأخرى
هناك العديد من المستحضرات الصيدلانية الأخرى قيد التحقيق لعلاج مرض الزهايمر.

Allopregnanolone
وقد تم تحديد Allopregnanolone كعامل دوائي محتمل. مستويات من neurosteroids مثل allopregnanolone الانخفاض في الدماغ في سن الشيخوخة وم. وقد أظهرت Allopregnanolone للمساعدة في تكوين الخلايا العصبية التي عكس العجز المعرفي في نموذج الفأر من م.

حاصرات مستقبلات الأنجيوتنسين
وجد تحليل استعادي لخمسة ملايين تسجيل مريض مع نظام وزارة شؤون المحاربين القدامى في الولايات المتحدة أن الأنواع المختلفة من الأدوية المضادة للاكتئاب شائعة الاستخدام لها نتائج مختلفة للغاية. كان هؤلاء المرضى الذين يتناولون حاصرات مستقبلات الأنجيوتنسين (ARBs) أقل احتمالا بنسبة 35-40 ٪ لتطور من AD الذين يستخدمون مضادات ارتفاع ضغط الدم الأخرى.

العلاج بالمضادات الحيوية
أشارت العديد من الدراسات التي تستخدم المضادات الحيوية في النماذج الحيوانية لمرض الزهايمر إلى أن مينوسايكلين والدوكسيسيكلين كان لهما تأثير وقائي في الوقاية من موت العصبونات وإبطاء بداية المرض.

وقد أشارت تجربة أولية للعلاج بالمضادات الحيوية باستخدام الدوكسيسيكلين والريفامبين في جامعة ماكماستر إلى أنها كانت فعالة في تأخير تقدم المرض: “وفي الختام ، خفضت دورة الدوكسيسيكلين والريفامبين لمدة 3 أشهر من تدهور الإدراك خلال 6 أشهر من المتابعة. في المرضى الذين يعانون من خفيفة إلى متوسطة م. ” وأظهرت إعادة فحص نفس البيانات باستخدام “تحليل AUC للمؤشر المجمَّع تأثيرًا كبيرًا للعلاج خلال فترة الـ 12 شهرًا”. ومع ذلك ، عندما تم متابعة هذه النتائج الأولية مع تجربة أكبر لاحقة ، وجدوا أن “الدوكسيسيكلين أو ريفامبين ، بمفرده أو في توليفة ، ليس له أي آثار مفيدة على الإدراك أو الوظيفة في [مرض الزهايمر].”

العلاج المضاد للفيروسات
يقترح احتمال أن تعامل ميلادي مع الأدوية المضادة للفيروسات من خلال دراسة تبين اجتياح فيروس الهربس البسيط مع لويحات أميلويد.

القنب
هناك بحوث محدودة حول إمكانية استخدام الحشيش لردع التدهور المعرفي والخرف في مرض ألزهايمر ، مع عدم وجود نتائج عالية الجودة تشير إلى أي فائدة اعتبارًا من عام 2015.

Dimebon
أيضا في يوليو 2008 تم الإعلان عن نتائج دراسة تم فيها إعطاء مضادات الهيستامين التي كانت متوفرة سابقا في روسيا ، ديميبون ، إلى مجموعة من مرضى الزهايمر. تحسنت مجموعة تلقي ديميبون نوعا ما على مدى 6 أشهر من الدراسة (وهذا استمر للأشهر الستة المقبلة) ، في حين أن هؤلاء على الدواء الوهمي تدهورت. للأسف ، فشلت تجربة المرحلة الثالثة المتتالية في إظهار آثار إيجابية كبيرة في نقطتي النهاية الابتدائية والثانوية. أقرت الجهات الراعية في مارس 2010 أن النتائج الأولية للمرحلة الثالثة من التجارب أظهرت أنه على الرغم من أن الدواء جيد التحمل ، إلا أن نتائجه لم تختلف بشكل كبير عن السيطرة على الدواء الوهمي.

etanercept و
ويجري دراسة Etanercept في مرض الزهايمر. استخدامه مثير للجدل.

محسسات الانسولين والأنسولين الأنفي
تشير الدراسات الحديثة إلى وجود ارتباط بين مقاومة الأنسولين و AD (يمكن أن تنخفض حساسية الخلايا الدهنية للأنسولين مع التقدم في السن): في التجارب السريرية ، تحسّن محسّن إنسولي معين يسمى “روزيجليتازون” الإدراك في مجموعة فرعية من مرضى AD ؛ في المختبر ، وقد أظهرت الآثار المفيدة لروزيغليتازون على الخلايا العصبية الفئران القشرية الأولية. تشير الأبحاث الأولية إلى أن الأنسولين عبر الأنف ، وزيادة مستويات الأنسولين في الدماغ مع الحد الأدنى من زيادة الأنسولين في بقية الجسم ، قد يتم استخدامها أيضًا. تظهر الدراسات قبل السريرية أن الأنسولين يزيل بيتا اميلويد الذائب من الدماغ في غضون دقائق بعد الحقن النظامية في الفئران المعدلة وراثيا السكري النمذجة م.

كلوريد الميثيل
في يوليو 2008 ، أعلن الباحثون نتائج إيجابية من كلوريد الميثيليثيون (MTC) ، (الاسم التجاري: Rember) وهو دواء يذيب البوليمرات تاو. نتائج المرحلة الثانية تشير إلى أن هذا هو أول علاج له النجاح في تعديل مسار المرض في خفيفة إلى معتدلة.

مستقبلات سيجما
في الأصل يعتبر بروتينًا غامضًا ، تم تحديد مستقبل سيغما -1 كموصف جزيئي فريد ينظمه الرابطة في الشبكة الإندوبلازمية للخلايا. أدى هذا الاكتشاف إلى مراجعة العديد من الأدوار المقترحة لهذا المستقبل في العديد من الأمراض العصبية بما في ذلك مرض الزهايمر.

بروتين Translocator
وأظهرت دراسة أجريت في عام 2013 أن بروتين ال Translocator يمكن أن يمنع و يعالج جزئيا مرض الزهايمر في الفئران.

منشطات TrkB
R7 هو دواء أولي لـ7،8-ديهيدروكسي فلافون ، ناهض TrkB ، المستقبِل الرئيسي للعامل العصبي المشتق من الدماغ (BDNF). R7 هو حاليا في التطور قبل السريري لعلاج مرض الزهايمر.

مرضى تعديل المخدرات

مرضى تعديل المرشحين في التجارب السريرية في مرحلة متأخرة لمرض الزهايمر

الهدف / المنهج	ملاحظات (نظري)	اسم المرشح	المرحلة التجريبية	تاريخ بدء التجربة	تاريخ الانتهاء المتوقع	التسجيل المخطط	استهداف السكان م (شدة)	السكان م المستهدفة (الجيني)	تعليقات
غاما Secretase المغير / NSAID	يحول إنتاج بيتا اميلويد إلى أنواع أقصر وأقل سمية.الأهداف γ-secretase.	R-flurbiprofen (Flurizan، MPC-7869)	المرحلة الثالثة (اكتمل)	شباط 2005	مايو 2008	1600	معتدل	ن / أ	وخلصت شركة Myriad Genetics إلى أن العقار لم يحسن قدرة التفكير أو قدرة المريض على القيام بأنشطته اليومية بشكل ملحوظ أكثر من المرضى الذين يتناولون العلاج الوهمي.وأعلنوا في 30 يونيو / حزيران 2008 أنهم لم يعودوا يتطوّرون العقار
مثبطات Gamma Secretase	يمنع Gamma Secretase ، مما يقلل من مستويات بيتا أميلويد	Semagacestat (LY450139)	المرحلة الثالثة (اكتمل)	سبتمبر 2008	نيسان 2011	1100	خفيف إلى معتدل	ن / أ	في 17 أغسطس 2010 ، أعلن إيلي ليلي أنه “سيوقف تطوير semagacestat” لأنه “لم يبطئ تطور المرض وكان مرتبطا بتدهور … الإدراك والقدرة على أداء أنشطة الحياة اليومية.”أيضا ، “يرتبط مع زيادة خطر الإصابة بسرطان الجلد.”
الأجسام المضادة لبيتا اميلويد	يحاكي الأجسام المضادة الطبيعية التي تسببها AN-1792	بابينيوزوماب (AAB-001)	المرحلة الثالثة (اكتمل)	ديسمبر 2007	أبريل 2012	1121	خفيف إلى معتدل	حاملات Apolipoprotein E4 فقط	في 6 أغسطس 2012 ، قالت شركتا Pfizer و Johnson & Johnson أنهما “أنهيا تطوير الصيغة الوريدية” للـ bapineuzumab.لم تظهر تجارب المرحلة الثالثة “أي تأثير علاجي على النتائج الإدراكية أو الوظيفية. وأشارت تحليلات المرقمات الحيوية إلى أن بابينيوزوماب أشرك هدفه ، لكن لم يكن له فائدة”.
الأجسام المضادة لبيتا اميلويد	يحاكي الأجسام المضادة الطبيعية التي تسببها AN-1792	بابينيوزوماب (AAB-001)	المرحلة الثالثة (اكتمل)	ديسمبر 2007	يونيو 2012	1331	خفيف إلى معتدل	Apolipoprotein E4 غير حاملات فقط	في 6 أغسطس 2012 ، قالت شركتا Pfizer و Johnson & Johnson أنهما “أنهيا تطوير الصيغة الوريدية” للـ bapineuzumab.لم تظهر تجارب المرحلة الثالثة “أي تأثير علاجي على النتائج الإدراكية أو الوظيفية. وأشارت تحليلات المرقمات الحيوية إلى أن بابينيوزوماب أشرك هدفه ، لكن لم يكن له فائدة”.
تداخل تفاعل البروتين المعدني	الأهداف الأولية هي النحاس والزنك. يزيل النحاس والزنك من السائل الدماغي الشوكي.	PBT2 (8-هيدروكسي كوينوينولين)	المرحلة الثانية (اكتمل)	كانون الأول 2006	ديسمبر 2007	80	مرض الزهايمر المبكر	ن / أ	“لم تلبي نقطة النهاية الأولية لحدوث دلالة إحصائية في مستويات لويحات بيتا أميلويد في أدمغة مرضى مرض الزهايمر البادري / المعتدل.””لم يلاحظ أي تحسن في نقاط النهاية الثانوية للنشاط الأيضي الدماغي ، والإدراك والوظيفة ؛ ومع ذلك ، كان هناك اتجاه نحو الحفاظ على حجم دماغ الحصين”.”على وجه التحديد ، كان هناك ضمور أقل نسبة إلى المجموعة الثانية.”
Fibrilization من أميلويد بيتا	يكسر ليفات السمية العصبية ، مما يسمح لالببتيدات اميلويد لمسح الجسم بدلا من تشكيل لويحات أميلويد.	ELND005 (AZD-103، scyllo-Inositol)	المرحلة الثانية (اكتمل)	ديسمبر 2007	مايو 2010	353	خفيف إلى معتدل	ن / أ	أنتجت المرحلة الأولى نتائج مشجعة بحلول أغسطس 2007. في ديسمبر 2009 ، أفاد Elan و Transition بشكل مشترك أن دراسة المرحلة الثانية قد تم تعديلها بحيث أن الجرعة اليومية 250 mg مرتين فقط ستستمر بسبب “معدلات أكبر من الأحداث الضائرة الخطيرة ، بما في ذلك تسعة الوفيات “، في مجموعات الجرعات العالية (1000 ملغ و 2000 ملغ مرتين يوميا).وقد تلقت تسمية المسار السريع من ادارة الاغذية والعقاقير الامريكية.
العصبية	الببتيد العصبي ، داخل الأنف	AL-108	المرحلة الثانية (اكتمل)	يناير 2007	يناير 2008	120	ضعف إدراكي معتدل	ن / أ	اعتبرت نجاحاالمرحلة الثالثة تبدأ[مشكوك فيها– مناقشة]
دماغ الخلايا موت الخلايا المبرمج	تعمل من خلال آليات متعددة: تحجب عمل بروتينات بيتا اميلويد السامة العصبية وتثبط قنوات الكالسيوم من النوع L ، وتقوم بتشكيل عمل مستقبلات الغلوتامات AMPA و NMDA ، وقد تمارس تأثير اعصاب من خلال حجب هدف جديد يتضمن مسام الميتوكوندريا ، وكتل عدد من المستقبلات الأخرى ، بما في ذلك α-adrenergic و 5-HT 2C و 5-HT 5A و 5-HT 6	latrepirdine (الاسم التجاري: Dimebon)	المرحلة الثانية (اكتمل)	سبتمبر 2006	نوفمبر 2007 (الفعلي)	183	خفيف إلى معتدل	ن / أ	في مارس 2010 ، أعلنت شركة Pfizer أن تجربة المرحلة الثالثة CONNECTION فشلت في تلبية نهايتها الأولية والثانوية. في كانون الثاني / يناير 2012 ، أُعلن أن دراسة المرحلة الثالثة من الدراسة لم تستوف نقاطها النهائية المشتركة. تم إنهاء كل من تجارب CONTACT و CONSTELLATION.أوقف Medivation و Pfizer تطوير dimebon وقرروا بالتالي إنهاء التعاون المشترك في التنمية والتسويق.
الأجسام المضادة الطبيعية لبيتا اميلويد	مصدر البلازما البشرية حدود العرض	IVIG	المرحلة الثانية (اكتمل)	فبراير 2006	يونيو 2007	24	خفيف إلى معتدل	ن / أ	اعتبرت نجاحاالمرحلة الثالثة للبدء
لقاح اميلويد بيتا	حقنة بيتا اميلويد المعدلة (لقاح نشط)	ACC-001	المرحلة الثانية	نوفمبر 2007	مارس 2012	228	خفيف إلى معتدل	ن / أ	تتمة إلى تجربة لقاح AN-1792 الشهير

المؤشرات الحيوية غير التصويرية
أكثر المؤشرات الحيوية استخدامًا هي الببتيد أميلويد 1-42 (Aβ42) ، والذي يقاس بسائل النخاع الشوكي. مستويات Aβ42 لديها اتفاق عالي مع التصوير المقطعي بالإصدار البوزيتروني من بيتا أميلويد (PET) وكلا الطريقتين للكشف عن AD البادري بدقة متساوية.

وقد أظهرت الدراسات أيضًا أن الأشخاص المصابين بمرض الزهايمر قد قللوا من الغلوتامات (Glu) بالإضافة إلى انخفاض Glu / creatine (Cr) و Glu / myo-inositol (mI) و Glu / N-acetylaspartate (NAA) ونسبة NAA / Cr مقارنة بـ أناس عادييون. كلاهما انخفض NAA / Cr وانخفاض الجلوتامات الحصين قد يكون مؤشرا مبكرا لمرض الزهايمر.

قد تكون البحوث المبكرة باستخدام مجموعة صغيرة من مرضى مرض الزهايمر قد حددت علامات الأضداد الذاتية لميلادي. قابلية تطبيق هذه العلامات غير معروفة.

وجدت دراسة إنسانية صغيرة في عام 2011 أن رصد تغيرات ديهيدرو إيبيستراندروستيرون (DHEA) في الاستجابة إلى الإجهاد التأكسدي يمكن أن يكون اختباراً بديلاً مفيداً: لم يكن لدى الأشخاص الذين لديهم MCI اختلافات DHEA ، في حين أن الضوابط الصحية فعلت.

وجدت دراسة أجريت عام 2013 على 202 شخص في جامعة سارلاند في ألمانيا أن 12 ميكرو رينا في الدم كانت دقيقة بنسبة 93٪ في تشخيص مرض الزهايمر.

العلاج بالموجات فوق الصوتية
النتائج الأولية الإيجابية في الفئران باستخدام تكنولوجيا الموجات فوق الصوتية غير الغازية التي تهدف إلى مسح دماغ لويحات أميلويد تم الإبلاغ عنها في Science Translational Medicine. يصف فريق أسترالي الاستراتيجية بأنها تنشر الموجات فوق الصوتية في نسيج الدماغ. من خلال التذبذب في الترددات العالية ، تستطيع الموجات الصوتية مجتمعة مع microbubbles المحمولة بالدم فتح الحاجز الدموي الدماغي ، مما يقلل من دفاعات الدماغ لبضع ساعات – وهي فترة تحفز فيها الخلايا المخية الدبقية في التنشيط (و ، أيضا ، إعطاء المخدرات أو وصول الجهاز المناعي إلى الدماغ). أفاد الفريق بعد أن قام بمراقبة مهمة لإزالة كتل بيتا أميلويد ، وهو تغيير منسوب إلى الخلايا الدبقية حيث أن وظيفتها مرتبطة بشكل أساسي بإزالة النفايات. واستعادة كاملة للذاكرة المفقودة والوظائف المعرفية في 75 في المئة من الفئران التي اختبروها ، دون إلحاق ضرر مترافق بحمة الدماغ (سواء في النسيج الذي كان يحيط بالصفائح بيتا اميلويد ، أو في أي مكان آخر). تم الإبلاغ عن أن الفئران المعالجة أظهرت أداءً محسنًا في ثلاث مهام للذاكرة – متاهة ، اختبار لجعلها تتعرف على كائنات جديدة ، وواحدة لجعلها تتذكر الأماكن التي يجب تجنبها. على هذه النتائج ، يخطط الفريق لبدء تجارب مع نماذج حيوانية أعلى ، مثل الأغنام والقرود ، لإجراء تجارب على الإنسان في نهاية المطاف في عام 2017.

منهج المعلوماتية الحيوية
على الرغم من أن الدراسات في silico قد ساهمت في فهمنا لمرض الزهايمر (AD) في العديد من المجالات المختلفة ، فلا تزال هناك قيود على هذه المنهجيات لأن أدوات المعلوماتية الحيوية متحيزة نحو البيانات المعروفة. ومع ذلك ، فإن النتائج التي تم الحصول عليها من استخدام أدوات وقواعد البيانات المعلوماتية المتاحة للجمهور قد وفرت وسيلة لاكتشاف علاجات جديدة ولإثارة أسئلة جديدة لتسهيل عملية العثور على علاجات لمرض الزهايمر.

المرضية والواسمات الحيوية
من أنماط التعبير الجيني التي تم الحصول عليها في مجموعات بيانات ميكروأري ، يمكن الكشف عن العلاقة بين علم وظائف الأعضاء الخلوية والأمراض. وتبين دراسات الاختلاف (على سبيل المثال ، حسابات تباعد جنسن-شانون التي تفسر الاختلاف في التعبير الجيني واحتمالية أنماط التوزيع) اختلاف توزيع التعبير الجيني بين ميلادي وأدمغة الشيخوخة الطبيعية. أي أن الجينات المعبَّر عنها ترتبط سلبًا بدماغ الشيخوخة الطبيعي ولكنها ترتبط بشكل إيجابي بأدمغة AD هي مؤشرات حيوية محتملة لتشخيص وعلاج AD. إن الجمع بين KEGG و PATHWAY studio و ATP5C1 و COX6A1 و NDUFV2 و PLCB1 و PPP3CA هي عملية التمثيل الغذائي والجينات المرتبطة بالميتوكوندريا التي ثبت أنها تنخفض في عينات AD. وعلاوة على ذلك ، تم تحديد خلل التمثيل الغذائي مثل توازن الكالسيوم وتوصيل الأنسولين للمساهمة في بداية ميلادي. تم العثور على الجينات المرتبطة بالكالسيوم وإشارات الأنسولين باستخدام GATHER (أداة المعلوماتية الحيوية على الإنترنت لتحليل التوقيعات الجينومية). في الواقع ، تم اعتبار ضعف إشارة الأنسولين و AD أن تكون ذات صلة في العديد من المستويات. تظهر محاذاة تسلسل البروتين الوظيفي (مثل ClustalW، MUSCLE) وتحليل السلالات (على سبيل المثال Phylip، Mega) أن acetylcholinesterase (AChE) و butyrylcholinesterase (BChE) مرتبطان بشكل كبير في هاتين الأمرين. زيادة BChE يساهم في تغيير التمثيل الغذائي للدهون الدهنية وعدم حساسية الأنسولين ، ويرتبط بشكل إيجابي لارتفاع ضغط الدم والسكري في دراسات الارتباط. يسمح AChE باستقرار الناقل العصبي ، الأستيل كولين (ACh) ، وهو أحد الأهداف الرئيسية لمعاملة م. ومع ذلك ، أظهرت دراسة حديثة في دراسة علم السيكولو الدوائية التفاعل بين الأمراض والمرض أن مثبطات AChE قد لا تكون هي الحل لمعاملة م. قد تكون مثبطات PKC و ARG و HDAC و GSK3 التي تنظم استتباب الكالسيوم والتعديل الوراثي لدورة الخلية والموت الخلايا المبرمج هي الأهداف المستقبلية لأدوية AD.

اللدونة العصبية هي لاعب رئيسي في الوظيفة المعرفية التي لا يمكن تجاهلها في دراسة تطور AD. وجدت الدراسات ميكروأري أن NEFM ، NEFL ، و SV2B يتم تنظيمها بشكل كبير في العينات التي تم الحصول عليها من مرضى م. إن NEFL هو جين مورث عصبي يظهر أنه مرتبط بتضخم محاور عصبية في motorneurons عندما تحور. ومع ذلك ، فقد تم توثيق كل من neurofilaments (NEFL و NEFM) للمشاركة في المرض العصبي ، Charcot-Marie-Tooth ، بدلا من AD ، والتي توضح وجود اتصالات غير معروفة محتملة من AD إلى أمراض عصبية أخرى. SV2B هو جين آخر يتم تقليله في AD ، وقد ثبت أنه مرتبط بالتنكس العصبي ، وخاصة الإكثار الخلوي المرتبط بالكالسيوم. ويرتبط خفض الجينات المسؤولة عن المشابك العصبية والمرونة العصبية إلى عائلة أخرى من البروتينات التي وجد أنها ذات صلة بإمراض AD ، EGR (استجابة النمو المبكر). وينظم هذا التمثال بواسطة FOXO1 (Forkhead Box O1) من خلال مسار PI3K / Akt ، والذي يتم إدراجه كواحد من الطريق للمستقبل في الأدوية المضادة لل AD. هذه النتائج باستخدام أساليب حسابية تسمح لربط الدراسات المختلفة وتسهيل فهم تعقيد المرض وكذلك توجيه إلى مؤشرات حيوية جديدة ممكنة من م.

علم العقاقير
العلاج الحالي لأعراض م هي مثبطات أستيل و مستقبلات N-methyl-D-aspartate (NMDA). استنادًا إلى الأدبيات الحالية حول أبحاث الصيدلانيات ، فإن تحليل الجينات المعرب عنها بشكل مختلف في نماذج الأدوية الدوائية والأمراض المعدية وأمراض المخدرات يسمح باكتشاف عوامل دوائية جديدة يمكن علاجها أكثر من أعراض AD. تم استخدام أدوات تحليلية مثل خريطة الاتصال (cMap) في التفاعل بين الأدوية والمرض من بيانات ميكروأري المتاحة للجمهور. أظهرت التوقيعات الجينية من التفسير القائم على cMap أن الأدوية الشائعة لمكافحة AD (tacrine ، donepezil ، galantamine ، memantine ، و rivastigmine) لم تكن مدرجة في قائمة الأدوية النهائية. بدلا من ذلك ، كانت المركبات الأخرى التي تمنع مفاعلات المصب من تكاثر الخلايا ، Wnt ومسارات الأنسولين ، والتعديلات الوراثية ، وتنظيم دورة الخلية من بين أعلى القائمة في قائمة الأدوية المضادة للميلادي. هذه النتائج دعمت أيضا حقيقة أن م هو مرض التنكس و dysregulation النمو. في الواقع ، تحتوي القائمة النهائية للأدوية المضادة لل AD ، التي تم الحصول عليها من تحليل مجموعات بيانات ميكروأري و نموذج CMAP للمخدرات ، على المستجيب المشترك لمرض الزهايمر والسكري – الجليكوجين سينسيز كيناز 3 (GSK3-an أنزيم وجد أنه مرتبط بالفرط الفسفوري من البروتين تاو) – أكد الرابط بين المرضين. مزيد من المسار وتفسير الشبكة من الجينات التي تم الحصول عليها من مجموعات البيانات ميكروأري باستخدام KEGG ، WikiPathways ، Reactome ، Biocarta ، و NetworkAnalyst أظهرت أن عامل نمو البشرة (EGF) ومستقبلاتها كانت مرتبطة بقوة مع التسبب في AD. EGFR هو بروتين عبر الغشاء وعضو في عائلة المستقبل HER / ErbB التي تشترك في مسار مشترك مع مستقبلات الأنسولين (Ras / Raf / Mak و PI3K / Akt). علاوة على ذلك ، وجد أن سلائف بروتين اميلويد (APP) مرتبط بشكل غير مباشر على أساس تحليل الشبكة. Aβ (واحدة من النتائج التشخيصية لل AD) ينشط EGFR وتثبيط مستقبلات الذاكرة المحسنة في ذبابة الفاكهة Aβ- overexpressed. وجد أن الأدوية التي تحجب GSK3 تؤثر على مسار PI3K / Akt ، مما يدل على أن EGFR يمكن أن يكون هدفا جديدا للعامل الصيدلاني في علاج AD.