Nell’aprile 2014 sono stati aperti 315 studi clinici in corso per comprendere e trattare la malattia di Alzheimer. 42 di questi studi sono stati aperti, in tre fasi della sperimentazione umana, l’ultimo passo prima dell’approvazione e del marketing della Food and Drug Administration (FDA) degli Stati Uniti.Nel decennio 2002-2012, 244 composti sono stati valutati negli studi di fase I, di fase II o di fase III e solo uno di questi (memantina) ha ricevuto l’approvazione della FDA (sebbene altri fossero ancora in cantiere).
Ci sono diversi approcci. Un approccio è quello di ridurre la beta amiloide, ad esempio con bapineuzumab, un anticorpo negli studi di fase III per i pazienti in stadio da lieve a moderato;semagacestato, un inibitore della γ-secretasi, MPC-7869; e UB-311, ACC-001 o CAD106, vaccini contro beta-amiloide. Altri approcci sono agenti neuroprotettivi, come AL-108 (fase II completata); o l’attenuazione dell’interazione metallo-proteina, come nel caso del PBT2 (fase II completata). Un altro approccio consiste nell’utilizzare esaltatori cognitivi generali, come potrebbe essere il caso di memantina, un farmaco approvato negli Stati Uniti e nell’Unione europea per trattare i sintomi dell’AD moderata-severa. Negli animali, gli ultrasuoni sono stati utilizzati per penetrare la barriera emato-encefalica e attivare le cellule microgliali per eliminare la beta amiloide e ripristinare la funzione di memoria. Infine, ci sono indagini di base sull’origine e sui meccanismi del morbo di Alzheimer.
Trattamenti in sviluppo clinico
Diversi potenziali trattamenti per la malattia di Alzheimer sono in fase di studio, tra cui diversi composti studiati negli studi clinici di fase 3. La ricerca clinica più importante è focalizzata sul trattamento potenzialmente patologico della patologia di base, per il quale la riduzione dell’amiloide beta è un obiettivo comune dei composti in esame.
Immunoterapia alla beta amiloide
Immunoterapia o vaccinazione per l’Alzheimer stimola il sistema immunitario ad attaccare la beta-amiloide. Un approccio è l’immunizzazione attiva, che stimolerebbe una risposta immunitaria permanente. Il vaccino AN-1792 ha mostrato risultati promettenti nei topi e nelle prime sperimentazioni sull’uomo, ma in uno studio di Fase II del 2002, il 6% dei soggetti (18 su 300) ha sviluppato un’infiammazione cerebrale grave simile alla meningoencefalite e il processo è stato interrotto. Nei followup a lungo termine, il 20% dei soggetti aveva sviluppato alti livelli di anticorpi contro la beta-amiloide. Mentre i pazienti placebo e quelli non anticorpi sono peggiorati, questi anticorpi hanno mostrato un grado di stabilità nei livelli cognitivi valutato dalla batteria di test neuropsicologici (sebbene non da altre misure), e avevano livelli più bassi della proteina tau nel loro liquido cerebrospinale . Questi risultati possono suggerire una ridotta attività della malattia nel gruppo di risposta di anticorpi. Le autopsie hanno scoperto che l’immunizzazione ha portato alla clearance delle placche amiloidi, ma non ha impedito la neurodegenerazione progressiva.
Uno studio di Fase IIA su ACC-001, una versione modificata di AN-1792, sta ora reclutando soggetti.
Un vaccino Aβ è risultato efficace contro la miosite da inclusione corporea nei modelli murini.
Immunoterapia passiva
Anche derivato dal programma di immunoterapia AN-1792, vi è un approccio anticorpale infuso definito un vaccino passivo in quanto non invoca il sistema immunitario e richiederebbe infusioni regolari per mantenere i livelli di anticorpi artificiali. Le emorragie micro-cerebrali possono essere una minaccia per questo processo.
Il bapineuzumab, un anticorpo dell’amiloide-β, era in fase di sviluppo; tuttavia, il farmaco non è riuscito negli studi clinici di fase 3. L’anticorpo è stato progettato come essenzialmente identico all’anticorpo naturale innescato dal precedente vaccino AN-1792.
Un recente studio ha dimostrato che i farmaci antitumorali approvati dalla FDA, inibitori della PD-1, possono essere di beneficio ai pazienti con malattia di Alzheimer. Lo studio ha utilizzato un modello murino di malattia di Alzheimer e un anticorpo contro PD-1 per dimostrare una riduzione statisticamente significativa delle placche di amiloide-β e prestazioni cognitive migliorate.
Targeting della produzione di peptide beta-amiloide
Inibizione della gamma-secretasi
La gamma secretasi è un complesso proteico pensato per essere un elemento fondamentale nello sviluppo del peptide beta-amiloide. Un inibitore della gamma secretasi, il semagacestato, non è riuscito a mostrare alcun beneficio ai pazienti con malattia di Alzheimer negli studi clinici.
Modulazione della secretasi gamma
Tarenflurbil (MPC-7869, precedentemente R-flubiprofen) è un modulatore di secretasi gamma a volte chiamato agente di abbassamento selettivo di amiloide beta 42. Si ritiene che riduca la produzione della beta amiloide tossica a favore di forme più corte del peptide. A luglio 2008 sono stati annunciati risultati negativi riguardo a tarenflurbil e l’ulteriore sviluppo è stato annullato.
Inibizione della beta secretasi
A partire da ottobre 2015, Amgen e Novartis hanno stipulato un accordo di co-sviluppo per far progredire l’inibitore della beta-beta secretasi per via orale CNP520.
Attenuazione dell’interazione metallo-proteina
PBT2 è un 8-idrossi chinolina che rimuove rame e zinco dal liquido cerebrospinale, che sono ritenuti necessari catalizzatori per l’aggregazione beta-amiloide. Questo farmaco è stato in uno studio di Fase II per l’Alzheimer precoce e che ha riportato risultati preliminari promettenti, ma non dettagliati.
Le statine
La simvastatina, una statina, stimola le cellule endoteliali vascolari cerebrali per creare un eiettore beta-amiloide. L’uso di questa statina può avere una relazione causale con lo sviluppo diminuito della malattia.
Correzione metabolica
Questo approccio si basa sull’aspetto prominente della malattia di Alzheimer, che è comune per molte altre malattie neurodegenerative: deficit energetico. È stato notato per il primo caso di insufficienza di insulina nel cervello dei pazienti di Alzheimer. Per questo il morbo di Alzheimer è stato chiamato diabete di tipo 3 e le terapie di modificazione dell’insulina sono in condotte farmaceutiche.
Altri prodotti farmaceutici
Molti altri farmaci sono sotto inchiesta per trattare la malattia di Alzheimer.
allopregnanolone
Allopregnanolone è stato identificato come potenziale agente farmacologico. Livelli di neurosteroidi come il declino di allopregnanolone nel cervello in età avanzata e AD. Allopregnanolone ha dimostrato di aiutare la neurogenesi che inverte i deficit cognitivi in un modello murino di AD.
Bloccanti dei recettori dell’angiotensina
Un’analisi retrospettiva di cinque milioni di record di pazienti con il sistema del Dipartimento per gli affari dei veterani degli Stati Uniti ha rilevato che diversi tipi di farmaci anti-ipertensivi di uso comune avevano risultati di AD molto diversi. I pazienti che assumevano bloccanti dei recettori dell’angiotensina (ARB) avevano il 35-40% in meno di probabilità di sviluppare la DA rispetto a quelli che usavano altri anti-ipertensivi.
Terapia antibiotica
Diversi studi sull’uso di antibiotici in modelli animali della malattia di Alzheimer hanno indicato che la minociclina e la doxiciclina esercitano un effetto protettivo nel prevenire la morte dei neuroni e rallentare l’insorgenza della malattia.
Uno studio preliminare di terapia antibiotica con doxiciclina e rifampicina alla McMaster University aveva indicato che era efficace nel ritardare il progresso della malattia: “In conclusione, un corso di doxiciclina e rifampicina di 3 mesi ha ridotto il peggioramento cognitivo a 6 mesi di follow-up in pazienti con DA lieve o moderata. ” Un riesame degli stessi dati utilizzando “l’analisi AUC dell’indice aggregato ha mostrato un significativo effetto del trattamento nel periodo di 12 mesi”. Tuttavia, quando questi risultati preliminari sono stati seguiti da un successivo studio più ampio, hanno scoperto che “la doxiciclina o rifampicina, da soli o in combinazione, non ha effetti benefici sulla cognizione o sulla funzione nella [malattia di Alzheimer]”.
Terapia antivirale
La possibilità che AD possa essere trattata con farmaci antivirali è suggerita da uno studio che mostra la colocazione del virus dell’herpes simplex con placche amiloidi.
canapa
Esiste una ricerca limitata sul possibile uso della cannabis per scoraggiare il declino cognitivo e la demenza nella malattia di Alzheimer, senza risultati di alta qualità che indicano alcun beneficio a partire dal 2015.
Dimebon
Sempre a luglio 2008 sono stati annunciati i risultati di uno studio in cui un antistaminico che era precedentemente disponibile in Russia, Dimebon, è stato somministrato a un gruppo di pazienti con AD. Il gruppo che ha ricevuto Dimebon è migliorato leggermente nei 6 mesi dello studio (e questo è continuato per i prossimi sei mesi), mentre quelli sul placebo sono peggiorati. Sfortunatamente lo studio consecutivo di fase III non ha mostrato significativi effetti positivi negli endpoint primari e secondari. Gli sponsor hanno riconosciuto nel marzo 2010 che i risultati iniziali dello studio di fase III hanno mostrato che, sebbene il farmaco fosse stato ben tollerato, i suoi risultati non differivano significativamente dal controllo del placebo.
etanercept
Etanercept è in fase di studio nella malattia di Alzheimer. Il suo uso è controverso.
Sensibilizzanti dell’insulina e insulina intranasale
Studi recenti suggeriscono un’associazione tra insulino-resistenza e AD (la sensibilità delle cellule grasse all’insulina può diminuire con l’invecchiamento): negli studi clinici, un certo sensibilizzatore dell’insulina chiamato “rosiglitazone” ha migliorato la cognizione in un sottogruppo di pazienti affetti da AD; in vitro, sono stati dimostrati effetti benefici del Rosiglitazone sui neuroni primari di ratto corticale. La ricerca iniziale suggerisce che l’insulina intranasale, aumentando i livelli di insulina nel cervello con un aumento minimo di insulina nel resto del corpo, potrebbe anche essere utilizzata.Studi preclinici mostrano che l’insulina elimina la beta-amiloide solubile dal cervello in pochi minuti dopo un’iniezione sistemica in topi diabetici transgenici che modellano l’AD.
Cloruro di metiltioninio
Nel luglio 2008, i ricercatori hanno annunciato risultati positivi dal metilthioninium chloride (MTC), (nome commerciale: Rember) un farmaco che scioglie i polimeri Tau. I risultati di Fase II indicano che è la prima terapia che ha successo nel modificare il decorso della malattia nell’AD lieve o moderata.
Recettori Sigma
Originariamente considerato una proteina enigmatica, il recettore sigma-1 è stato identificato come un unico chaperone molecolare regolato dal ligando nel reticolo endoplasmatico delle cellule. Questa scoperta ha portato alla revisione di molti ruoli proposti di questo recettore in molte malattie neurologiche tra cui l’Alzheimer.
Proteina traslocatore
Uno studio del 2013 ha dimostrato che le proteine del traslocatore possono prevenire e trattare parzialmente il morbo di Alzheimer nei topi.
Agonisti TrkB
R7 è un profarmaco di 7,8-diidrossiflavone, un agonista di TrkB, il principale recettore del fattore neurotrofico derivato dal cervello (BDNF). R7 è attualmente in fase di sviluppo preclinico per il trattamento della malattia di Alzheimer.
Candidati che modificano la malattia
I candidati che modificano le malattie negli studi clinici in fase avanzata per la malattia di Alzheimer
| Obiettivo / Approccio | Note (Teorico) | Nome del candidato | Fase di prova | Data di inizio prova | Data di fine prevista | Iscrizione pianificata | Popolazione AD mirata (gravità) | Popolazione AD mirata (genetica) | Commenti |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Modulatore secretasi gamma / NSAID | Sposta la produzione di beta amiloide in specie più brevi e meno tossiche.Obiettivi γ-secretasi. | R-flurbiprofen (Flurizan, MPC-7869) | Fase III (completato) | Febbraio 2005 | Maggio 2008 | 1.600 | Mite | n / A | Myriad Genetics ha concluso che il farmaco non ha migliorato la capacità di pensare o la capacità dei pazienti di svolgere attività quotidiane in modo significativo rispetto ai pazienti con placebo.Il 30 giugno 2008 hanno annunciato che non avrebbero più sviluppato la droga |
| Inibitore della gamma secretasi | Inibisce la secretasi gamma, che riduce i livelli di beta amiloide | Semagacestat (LY450139) | Fase III (completato) | Set 2008 | Apr 2011 | 1.100 | Lieve-moderata | n / A | Il 17 agosto 2010, Eli Lilly ha annunciato che avrebbe “fermato lo sviluppo del semagacestato” poiché “non rallentava la progressione della malattia ed era associato al peggioramento … della cognizione e della capacità di svolgere attività della vita quotidiana”.Inoltre, è “associato ad un aumentato rischio di cancro della pelle”. |
| Anticorpo alla beta amiloide | Imita l’anticorpo naturale attivato da AN-1792 | Bapineuzumab (aab-001) | Fase III (completato) | Dic. 2007 | Apr 2012 | 1.121 | Lieve-moderata | Solo portatori di Eolipoproteina E4 | Il 6 agosto 2012, Pfizer e Johnson & Johnson hanno dichiarato di “terminare lo sviluppo di una formulazione endovenosa” di bapineuzumab.Gli studi di fase III “non hanno mostrato alcun effetto sul trattamento né sugli esiti cognitivi né su quelli funzionali, ma le analisi dei biomarker hanno indicato che il bapineuzumab ha raggiunto il suo obiettivo, ma non ha avuto alcun beneficio”. |
| Anticorpo alla beta amiloide | Imita l’anticorpo naturale attivato da AN-1792 | Bapineuzumab (aab-001) | Fase III (completato) | Dic. 2007 | Giugno 2012 | 1.331 | Lieve-moderata | Apolipoproteina E4 Solo portatori di handicap | Il 6 agosto 2012, Pfizer e Johnson & Johnson hanno dichiarato di “terminare lo sviluppo di una formulazione endovenosa” di bapineuzumab.Gli studi di fase III “non hanno mostrato alcun effetto sul trattamento né sugli esiti cognitivi né su quelli funzionali, ma le analisi dei biomarker hanno indicato che il bapineuzumab ha raggiunto il suo obiettivo, ma non ha avuto alcun beneficio”. |
| Attenuazione dell’interazione metallo-proteina | I bersagli primari sono rame e zinco.Rimuove il rame e lo zinco dal liquido cerebrospinale. | PBT2 (8-idrossi chinolina) | Fase II (completato) | Dic 2006 | Dic. 2007 | 80 | Malattia precoce di Alzheimer | n / A | “Non ha raggiunto il suo endpoint primario di una riduzione statisticamente significativa dei livelli delle placche di beta-amiloide nei pazienti con cervelletto prodromico / lieve di Alzheimer”.”Nessun miglioramento è stato osservato sugli endpoint secondari dell’attività metabolica, cognitiva e funzionale del cervello, tuttavia, c’era una tendenza a preservare il volume del cervello dell’ippocampo”.”In particolare, c’era meno atrofia rispetto al gruppo placebo.” |
| Fibrillazione di beta amiloide | Rompe le fibrille neurotossiche, permettendo ai peptidi amiloidi di liberare il corpo piuttosto che formare placche amiloidi. | ELND005 (AZD-103, scyllo-inositolo) | Fase II (completato) | Dic. 2007 | Maggio 2010 | 353 | Lieve-moderata | n / A | La Fase I ha prodotto risultati incoraggianti entro agosto 2007. A dicembre 2009, Elan e Transition hanno riferito congiuntamente che lo studio di Fase II è stato modificato in modo tale che solo la dose da 250 mg due volte al giorno sarà continuata a causa di “maggiori tassi di eventi avversi gravi, inclusi nove decessi “nei gruppi a più alto dosaggio (1000 mg e 2000 mg somministrati due volte al giorno).Ha ricevuto la designazione rapida dalla FDA degli Stati Uniti. |
| neuroprotezione | Peptide neuroprotettivo, intra-nasale | AL-108 | Fase II (completato) | Gennaio 2007 | Gennaio 2008 | 120 | Disturbo cognitivo lieve | n / A | Ritenuto un successo;Fase III per iniziare[dubbio] |
| Inibitore di apoptosi cellulare cerebrale | Funziona attraverso molteplici meccanismi: blocca l’azione delle proteine neurotossiche beta-amiloide e inibisce i canali del calcio di tipo L, modula l’azione dei recettori del glutammato AMPA e NMDA, può esercitare un effetto neuroprotettivo bloccando un nuovo bersaglio che coinvolge i pori mitocondriali e blocca un numero di altri recettori, compresi α-adrenergici, 5-HT 2C , 5-HT 5A e 5-HT 6 | latrepirdine (nome commerciale: Dimebon) | Fase II (completato) | Set 2006 | Nov 2007 (effettivo) | 183 | Lieve-moderata | n / A | Nel marzo 2010, Pfizer ha annunciato che lo studio Phase III CONNECTION non riusciva a raggiungere i suoi endpoint primari e secondari.Nel gennaio 2012 è stato annunciato che lo studio CONCERT di Fase III non soddisfaceva i suoi endpoint co-primari.Entrambi gli studi CONTACT e CONSTELLATION sono stati chiusi.Medivation e Pfizer hanno interrotto lo sviluppo di Dimebon e hanno quindi deciso di interrompere la collaborazione di co-sviluppo e marketing. |
| Anticorpi naturali alla beta amiloide | fornitura di limiti di fonti di plasma umano | IVIg | Fase II (completato) | Febbraio 2006 | Giugno 2007 | 24 | Lieve-moderata | n / A | Ritenuto un successo;Fase III per iniziare |
| Vaccino alla beta amiloide | Inietta modificato beta amiloide (vaccino attivo) | ACC-001 | Fase II | Nov 2007 | Mar 2012 | 228 | Lieve-moderata | n / A | Sequel del famoso AN-1792 Vaccine Trial |
Biomarcatori non di imaging
Il biomarker più utilizzato è il peptide beta-amiloide 1-42 (A42), misurato nel liquido cerebrospinale. I livelli di Ap42 hanno un alto accordo con la tomografia a emissione di positroni beta-amiloide (PET) ed entrambi i metodi rilevano l’AD prodromico con altrettanto elevata accuratezza.
Gli studi hanno anche dimostrato che le persone con AD avevano una diminuzione del glutammato (Glu) e una diminuzione di Glu / creatina (Cr), Glu / mio-inositolo (MI), Glu / N-acetilaspartato (NAA) e rapporti NAA / Cr rispetto a gente normale. Sia la riduzione della NAA / Cr che il calo del glutammato ippocampale possono essere un indicatore precoce di AD.
Le prime ricerche utilizzando una piccola coorte di pazienti con malattia di Alzheimer potrebbero aver identificato marcatori di autoanticorpi per l’AD. L’applicabilità di questi marcatori è sconosciuta.
Un piccolo studio umano nel 2011 ha rilevato che il monitoraggio delle variazioni del Dido deidroepiandrosterone (DHEA) in risposta a uno stress ossidativo potrebbe essere un utile test del proxy: i soggetti con MCI non hanno avuto una variazione del DHEA, mentre i controlli sani lo hanno fatto.
Uno studio del 2013 su 202 persone all’Università di Saarland in Germania ha rilevato che 12 microRNA nel sangue erano accurati al 93% nella diagnosi della malattia di Alzheimer.
Terapia ad ultrasuoni
Risultati preliminari positivi nei ratti con una tecnologia a ultrasuoni non invasiva volta a liberare il cervello dalle placche amiloidi sono stati riportati in Science Translational Medicine. Un team australiano descrive la strategia come un raggio ultrasonico nel tessuto cerebrale. Oscillando alle alte frequenze, le onde sonore combinate con le microbolle trasmesse dal sangue sono in grado di aprire la barriera emato-encefalica, diminuendo così le difese cerebrali per alcune ore – un intervallo in cui stimolano le cellule microgliali del cervello in attivazione (e, inoltre, dare ai farmaci o al sistema immunitario l’accesso al cervello). Il team riferisce di aver osservato un’importante compensazione nei gruppi beta-amiloide, un cambiamento attribuito alle cellule microgliali poiché la loro funzione è fondamentalmente connessa con la rimozione dei rifiuti; e il completo ripristino della memoria perduta e delle funzioni cognitive nel 75% dei topi su cui lo hanno testato, senza danni concomitanti al parenchima cerebrale (nel tessuto che circondava le placche beta-amiloide o altrove). Si dice che i topi trattati abbiano mostrato prestazioni migliorate in tre compiti di memoria: un labirinto, un test per far sì che riconoscano nuovi oggetti e uno per farli ricordare i posti che dovrebbero evitare. Su questi risultati, il team sta pianificando di iniziare le prove con modelli animali più alti, come pecore e scimmie, per poter eventualmente sottoporre a prova umana nel 2017.
Approccio bioinformatico
Sebbene gli studi in silico abbiano migliorato la nostra comprensione della malattia di Alzheimer (AD) in molte aree diverse, ci sono ancora limitazioni a queste metodologie perché gli strumenti di bioinformatica sono distorti verso i dati noti. Ciononostante, i risultati ottenuti dall’uso di strumenti e database bioinformatici disponibili pubblicamente hanno fornito un mezzo per scoprire nuovi trattamenti e stimolare nuove domande per facilitare il processo di ricerca di cure per l’AD.
Patogenesi e biomarcatori
Dai modelli di espressione genica ottenuti in serie di dati di microarray, può essere rivelata la correlazione tra fisiologia cellulare e malattie. Studi di divergenza (ad es. Calcoli di divergenza Jensen-Shannon che interpretano la differenza nell’espressione genica e la probabilità di schemi di distribuzione) rivelano la differenza nella distribuzione dell’espressione genica tra l’AD e il normale cervello di invecchiamento. Cioè, i geni espressi che sono correlati negativamente con il normale cervello di invecchiamento ma sono positivamente correlati con il cervello di AD sono possibili biomarker per la diagnosi e il trattamento di AD. La combinazione di studio KEGG e PATHWAY, ATP5C1, COX6A1, NDUFV2, PLCB1 e PPP3CA sono i geni relativi al metabolismo e ai mitocondri che sono stati dimostrati essere ridotti nei campioni AD. Inoltre, sono state identificate disregolazioni metaboliche come l’omeostasi del calcio e la segnalazione di insulina per contribuire all’insorgenza dell’AD. I geni associati alla segnalazione di calcio e insulina vengono rilevati utilizzando GATHER (strumento di bioinformatica online per l’analisi delle firme genomiche). In effetti, il deficit di segnalazione dell’insulina e l’AD sono stati considerati correlati in molti livelli. Gli allineamenti funzionali delle sequenze proteiche (es. ClustalW, MUSCLE) e l’analisi filogenetica (es. Phylip, Mega) dimostrano che l’acetilcolinesterasi (AChE) e la butirrilcolinesterasi (BChE) sono altamente collegate in queste due patologie. L’aumento di BChE contribuisce al metabolismo delle lipoproteine alterato e all’insensibilità all’insulina ed è correlato positivamente all’ipertensione e al diabete negli studi di correlazione. AChE consente la stabilizzazione del neurotrasmettitore, acetilcolina (ACh), che è uno degli obiettivi principali per il trattamento di AD. Tuttavia, recenti studi farmacologici in silico hanno esaminato l’interazione tra farmaci e patologie, dimostrando che gli AChE inibitori potrebbero non essere la risposta al trattamento antiretrovirale. Gli inibitori di PKC, ARG, HDAC e GSK3 che regolano l’omeostasi del calcio e la modificazione genetica del ciclo cellulare e dell’apoptosi possono essere gli obiettivi futuri dei farmaci AD.
La plasticità neuronale è un attore chiave nella funzione cognitiva che non può essere ignorata nello studio della progressione dell’AD. Gli studi sui microarray hanno rilevato che NEFM, NEFL e SV2B sono altamente downregolati in campioni ottenuti da pazienti con AD gravi. NEFL è un gene neurofilament che è stato dimostrato essere correlato all’ipotrophy degli assoni nei motoneuroni quando mutato. Tuttavia, entrambi i neurofilamenti (NEFL e NEFM) sono stati documentati per essere coinvolti nella malattia neurologica, Charcot-Marie-Tooth, invece di AD, che dimostrano possibili connessioni sconosciute dell’AD ad altre malattie neurologiche. L’SV2B è un altro gene che è downregolato nell’AD e ha dimostrato di essere correlato alla neurodegenerazione, in particolare all’esocitosi regolata con calcio sinaptico. La downregulation dei geni responsabili della sinapsi neurale e della neuroplasticità è correlata a un’altra famiglia di proteine che è stata trovata correlata alla patogenesi dell’AD, EGR (early growth response). Questo EGR è regolato da FOXO1 (Forkhead Box O1) sovraregolato attraverso il pathway PI3K / Akt, che è elencato come una delle vie per il futuro nei farmaci anti-AD. Questi risultati utilizzando metodi computazionali consentono la connessione di diversi studi e facilitano la comprensione della complessità della malattia, nonché la direzione di nuovi possibili biomarcatori di AD.
Farmacologia
L’attuale trattamento per i sintomi di AD è costituito dagli inibitori dell’acetilcolinesterasi e degli antagonisti del recettore N-metil-D-aspartato (NMDA). Sulla base della letteratura attuale sulla ricerca farmacologica AD, l’analisi dei geni espressi differenzialmente nei modelli di droga, malattia-malattia e malattia-malattia consente la scoperta di nuovi agenti farmaceutici che potenzialmente trattano più dei sintomi di AD. Strumenti analitici come Connectivity Map (cMap) sono stati utilizzati nell’interazione farmaco-malattia da dati di microarray disponibili pubblicamente. Le firme geniche dall’interpretazione basata su cMap hanno mostrato che i comuni farmaci anti-AD (tacrina, donepezil, galantamina, memantina e rivastigmina) non erano elencati nell’elenco dei farmaci finali.Piuttosto, altri composti che inibiscono gli effettori a valle della proliferazione cellulare, delle vie di Wnt e dell’insulina, delle modificazioni epigenetiche e della regolazione del ciclo cellulare sono stati tra i primi nella lista dei farmaci anti-AD finale. Questi risultati hanno ulteriormente sostenuto il fatto che l’AD è una malattia di degenerazione e disregolazione della crescita. Infatti, l’elenco finale dei farmaci anti-AD, ottenuti dall’analisi dei dataset di microarray e del modello di cMap farmaco-malattia conteneva l’effetto comune di AD e diabete – glicogeno sintasi chinasi 3 (GSK3-un enzima che è stato trovato correlato alla iperfosforilazione di proteina tau) – ha confermato il legame tra le due malattie. Ulteriore percorso e interpretazione della rete di geni ottenuti dai dataset di microarray AD utilizzando KEGG, WikiPathways, Reactome, Biocarta e NetworkAnalyst hanno mostrato che il fattore di crescita epidermico (EGF) ei suoi recettori erano fortemente associati alla patogenesi dell’AD. L’EGFR è una proteina transmembrana e un membro della famiglia dei recettori HER / ErbB che condivide una via comune con i recettori dell’insulina (Ras / Raf / Mak e PI3K / Akt). Inoltre, è stato scoperto che il precursore della proteina amiloide (APP) era indirettamente correlato sulla base dell’analisi di rete. Aβ (uno dei risultati diagnostici di AD) attiva l’EGFR e l’inibizione del recettore migliora i disturbi della memoria nella drosofila sovraespressa con Aβ. I farmaci che bloccano la GSK3 hanno dimostrato di influenzare la via di PI3K / Akt, dimostrando che l’EGFR potrebbe essere un nuovo bersaglio per l’agente farmaceutico nel trattamento dell’AD.