En abril de 2014 hubo 315 ensayos clínicos abiertos en curso para comprender y tratar la enfermedad de Alzheimer. 42 de estos estudios fueron abiertos, ensayos de fase tres humanos, el último paso antes de la aprobación y comercialización de la Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos (FDA). En la década 2002–2012, se evaluaron 244 compuestos en los ensayos de Fase I, Fase II o Fase III, y solo uno de estos (memantina) recibió la aprobación de la FDA (aunque otros aún estaban en trámite).
Hay diferentes enfoques. Un enfoque es reducir la beta amiloide, por ejemplo con bapineuzumab, un anticuerpo en estudios de fase III para pacientes en estadio de leve a moderado; semagacestat, un inhibidor de la γ-secretasa, MPC-7869; y UB-311, ACC-001 o CAD106, vacunas contra la beta amiloide. Otros enfoques son los agentes neuroprotectores, como AL-108 (fase II completada); o atenuación de la interacción metal-proteína, como es el caso de PBT2 (fase II completada). Otro enfoque más es utilizar potenciadores cognitivos generales, como puede ser el caso de la memantina, un producto farmacéutico aprobado en los Estados Unidos y la Unión Europea para tratar los síntomas de la EA de moderada a grave. En animales, el ultrasonido se ha utilizado para penetrar la barrera hematoencefálica y activar las células microgliales para eliminar la beta amiloide y restaurar la función de la memoria. Finalmente, hay investigaciones básicas sobre el origen y los mecanismos de la enfermedad de Alzheimer.
Tratamientos en desarrollo clínico.
Se están investigando varios posibles tratamientos para la enfermedad de Alzheimer, incluidos varios compuestos que se están estudiando en ensayos clínicos de fase 3. La investigación clínica más importante se centra en el tratamiento potencial de la patología subyacente de la enfermedad, para la cual la reducción de la beta amiloide es un objetivo común de los compuestos bajo investigación.
Inmunoterapia con beta amiloide
La inmunoterapia o la vacunación contra la enfermedad de Alzheimer estimulan el sistema inmunitario para atacar el beta-amiloide. Un enfoque es la inmunización activa, que estimularía una respuesta inmune permanente. La vacuna AN-1792 se mostró promisoria en ensayos con ratones y en humanos, pero en un ensayo de Fase II de 2002, el 6% de los sujetos (18 de 300) desarrollaron una inflamación cerebral grave parecida a la meningoencefalitis, y el ensayo se detuvo. En los seguimientos a largo plazo, el 20% de los sujetos habían desarrollado altos niveles de anticuerpos contra el beta-amiloide. Mientras que los pacientes con placebo y los que no respondieron al anticuerpo empeoraron, estos respondedores de anticuerpos mostraron un grado de estabilidad en los niveles cognitivos según lo evaluado por la batería de pruebas neuropsicológicas (aunque no por otras medidas) y tenían niveles más bajos de proteína tau en su líquido cefalorraquídeo . Estos resultados pueden sugerir una actividad reducida de la enfermedad en el grupo que responde a los anticuerpos. Las autopsias encontraron que la inmunización dio como resultado la eliminación de las placas amiloides, pero no evitó la neurodegeneración progresiva.
Un estudio de Fase IIA de ACC-001, una versión modificada de AN-1792, ahora está reclutando sujetos.
Se encontró que una vacuna Aβ era eficaz contra la miositis con cuerpos de inclusión en modelos de ratón.
Inmunoterapia pasiva
También derivado del programa de inmunoterapia AN-1792, existe un enfoque de anticuerpos infundido denominado vacuna pasiva en el sentido de que no invoca al sistema inmunitario y que requeriría infusiones regulares para mantener los niveles de anticuerpos artificiales. Las hemorragias micro-cerebrales pueden ser una amenaza para este proceso.
Bapineuzumab, un anticuerpo para amiloide-β, se estaba desarrollando previamente; Sin embargo, el fármaco falló en los ensayos clínicos de fase 3. El anticuerpo se diseñó como esencialmente idéntico al anticuerpo natural desencadenado por la vacuna AN-1792 anterior.
Un estudio reciente mostró que los medicamentos contra el cáncer aprobados por la FDA, los inhibidores de PD-1, pueden beneficiar a los pacientes con enfermedad de Alzheimer. El estudio utilizó un modelo de ratón de la enfermedad de Alzheimer y un anticuerpo contra PD-1 para demostrar una reducción estadísticamente significativa en las placas de amiloide-β y un mejor rendimiento cognitivo.
Orientación a la producción de péptido beta amiloide
Inhibición de la gamma secretasa
La gamma secretasa es un complejo de proteínas que se cree que es un componente fundamental en el desarrollo del péptido beta amiloide. Un inhibidor de la gamma secretasa, el semagacestato, no mostró ningún beneficio para los pacientes con enfermedad de Alzheimer en los ensayos clínicos.
Modulación de la gamma secretasa
Tarenflurbil (MPC-7869, anteriormente R-flubiprofeno) es un modulador de gamma secretasa a veces llamado un agente reductor selectivo de amiloide beta 42. Se cree que reduce la producción del beta amiloide tóxico a favor de formas más cortas del péptido. Se anunciaron resultados negativos respecto a tarenflurbil en julio de 2008 y se canceló el desarrollo adicional.
Inhibición de la beta secretasa
A partir de octubre de 2015, Amgen y Novartis habían firmado un acuerdo de co-desarrollo para hacer progresar el inhibidor de la beta secretasa oral CNP520.
Atenuación de la interacción metal-proteína.
PBT2 es una 8-hidroxiquinolina que elimina el cobre y el zinc del líquido cefalorraquídeo, que se consideran catalizadores necesarios para la agregación beta de amiloide. Este medicamento ha estado en un ensayo de Fase II para pacientes con Alzheimer precoz y ha informado resultados preliminares prometedores, pero no detallados.
Estatinas
La simvastatina, una estatina, estimula las células endoteliales vasculares del cerebro para crear un eyector beta-amiloide. El uso de esta estatina puede tener una relación causal con la disminución del desarrollo de la enfermedad.
Corrección metabólica
Este enfoque se basa en el aspecto prominente de la enfermedad de Alzheimer, que es común en muchas otras enfermedades neurodegenerativas: el déficit de energía. En primer lugar, se ha observado el caso de insuficiencia de insulina en el cerebro de pacientes con Alzheimer. Debido a eso, la enfermedad de Alzheimer se ha llamado diabetes tipo 3 y las terapias de modificación de la insulina se encuentran en las tuberías de los productos farmacéuticos.
Otros productos farmaceuticos
Varios otros productos farmacéuticos están bajo investigación para tratar la enfermedad de Alzheimer.
Alopregnanolona
La alopregnanolona se ha identificado como un agente farmacológico potencial. Los niveles de neuroesteroides, como la alopregnanolona, disminuyen en el cerebro en la vejez y la EA. Se ha demostrado que la alopregnanolona ayuda a la neurogénesis que revierte los déficits cognitivos en un modelo de ratón de AD.
Bloqueadores de los receptores de angiotensina
Un análisis retrospectivo de cinco millones de registros de pacientes con el sistema del Departamento de Asuntos de Veteranos de los EE. UU. Encontró que los diferentes tipos de medicamentos antihipertensivos de uso común tenían resultados de la AD muy diferentes. Los pacientes que tomaban bloqueadores de los receptores de angiotensina (BRA) tenían entre un 35% y un 40% menos de probabilidades de desarrollar AD que aquellos que usaban otros antihipertensivos.
Terapia antibiotica
Varios estudios que utilizaron antibióticos en modelos animales de la enfermedad de Alzheimer indicaron que la minociclina y la doxiciclina ejercían un efecto protector en la prevención de la muerte de las neuronas y retrasaban la aparición de la enfermedad.
Un ensayo preliminar de terapia con antibióticos con doxiciclina y rifampicina en la Universidad McMaster indicó que fue eficaz para retrasar el progreso de la enfermedad: «En conclusión, un curso de 3 meses de doxiciclina y rifampicina redujo el empeoramiento cognitivo a los 6 meses de seguimiento en pacientes con EA leve a moderada «. Un nuevo examen de los mismos datos utilizando «Análisis AUC del índice agrupado mostró un efecto significativo del tratamiento durante el período de 12 meses». Sin embargo, cuando estos hallazgos preliminares fueron seguidos por un ensayo más grande posterior, encontraron que «la doxiciclina o rifampicina, sola o en combinación, no tiene efectos beneficiosos sobre la cognición o la función en [la enfermedad de Alzheimer]».
Terapia antiviral
La posibilidad de que la AD pueda tratarse con medicamentos antivirales se sugiere en un estudio que muestra la colocación del virus del herpes simple con placas de amiloide.
Canabis
Existe una investigación limitada sobre el posible uso de cannabis para disuadir el deterioro cognitivo y la demencia en la enfermedad de Alzheimer, sin resultados de alta calidad que indiquen ningún beneficio a partir de 2015.
Dimebon
También en julio de 2008 se anunciaron los resultados de un estudio en el que se administró un antihistamínico que anteriormente estaba disponible en Rusia, Dimebon, a un grupo de pacientes con AD. El grupo que recibió Dimebon mejoró algo durante los 6 meses del estudio (y esto continuó durante los siguientes seis meses), mientras que los que recibieron placebo se deterioraron.Desafortunadamente, el ensayo de fase III consecutivo no mostró efectos positivos significativos en los criterios de valoración primarios y secundarios. Los patrocinadores reconocieron en marzo de 2010 que los resultados iniciales del ensayo de fase III mostraron que, si bien el medicamento había sido bien tolerado, sus resultados no difirieron significativamente del control con placebo.
Etanercept
Etanercept está siendo estudiado en la enfermedad de Alzheimer. Su uso es controvertido.
Sensibilizadores de insulina e insulina intranasal.
Estudios recientes sugieren una asociación entre la resistencia a la insulina y la EA (la sensibilidad de las células grasas a la insulina puede disminuir con el envejecimiento): en los ensayos clínicos, un cierto sensibilizador a la insulina llamado «rosiglitazona» mejoró la cognición en un subconjunto de pacientes con EA; In vitro, se han demostrado los efectos beneficiosos de la rosiglitazona en las neuronas corticales primarias de la rata. La investigación inicial sugiere que la insulina intranasal, el aumento de los niveles de insulina en el cerebro con un aumento mínimo de insulina en el resto del cuerpo, también podría utilizarse. Los estudios preclínicos muestran que la insulina elimina el beta-amiloide soluble del cerebro en unos minutos después de una inyección sistémica en ratones transgénicos diabéticos que modelan la EA.
Cloruro de metiltioninio
En julio de 2008, los investigadores anunciaron resultados positivos del cloruro de metiltioninio (MTC), (nombre comercial: Rember), un medicamento que disuelve los polímeros de Tau. Los resultados de la Fase II indican que es la primera terapia que tiene éxito en modificar el curso de la enfermedad en la EA de leve a moderada.
Receptores sigma
Originalmente considerada como una proteína enigmática, el receptor sigma-1 se ha identificado como una chaperona molecular regulada por ligando única en el retículo endoplásmico de las células. Este descubrimiento llevó a la revisión de muchos roles propuestos de este receptor en muchas enfermedades neurológicas, incluyendo el Alzheimer.
Proteína translocadora
Un estudio de 2013 demostró que la proteína translocadora puede prevenir y tratar parcialmente la enfermedad de Alzheimer en ratones.
Agonistas de TrkB
R7 es un profármaco de 7,8-dihidroxiflavona, un agonista de TrkB, el principal receptor del factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF). R7 se encuentra actualmente en desarrollo preclínico para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer.
Medicamentos modificadores de la enfermedad candidatos
Candidatos modificadores de la enfermedad en ensayos clínicos de etapa avanzada para la enfermedad de Alzheimer
| Objetivo / Enfoque | Apuntes (teóricos) | Nombre del candidato | Fase de prueba | Fecha de inicio de prueba | Fecha de finalización esperada | Inscripción planificada | Población de AD dirigida (severidad) | Población de AD dirigida (genética) | Comentarios |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Gamma Secretase Modulator / AINE | Cambia la producción de beta amiloide a especies más cortas y menos tóxicas.Objetivos de la γ-secretasa. | R-flurbiprofeno (Flurizan, MPC-7869) | Fase III (completada) | Febrero de 2005 | Mayo 2008 | 1.600 | Templado | n / A | Myriad Genetics llegó a la conclusión de que el fármaco no mejoraba la capacidad de pensamiento ni la capacidad de los pacientes para realizar actividades diarias significativamente más que los pacientes con placebo.Anunciaron el 30 de junio de 2008 que ya no estarían desarrollando el medicamento. |
| Inhibidor de gamma secretasa | Inhibe la gamma secretasa, que reduce los niveles de beta amiloide | Semagacestat (LY450139) | Fase III (completada) | Sep 2008 | Abril de 2011 | 1.100 | Leve a moderada | n / A | El 17 de agosto de 2010, Eli Lilly anunció que «detendría el desarrollo de semagacestat» ya que «no retrasó la progresión de la enfermedad y se asoció con un empeoramiento … la cognición y la capacidad para realizar actividades de la vida diaria».Además, está «asociado con un mayor riesgo de cáncer de piel». |
| Anticuerpo a beta amiloide | Imita el anticuerpo natural desencadenado por AN-1792. | Bapineuzumab (aab-001) | Fase III (completada) | Diciembre 2007 | Abril de 2012 | 1.121 | Leve a moderada | Apolipoprotein E4 solo portadores | El 6 de agosto de 2012, Pfizer y Johnson & Johnson dijeron que están «terminando el desarrollo de una formulación intravenosa» de bapineuzumab.Los ensayos de fase III «no mostraron ningún efecto del tratamiento en los resultados cognitivos o funcionales. Los análisis de biomarcadores indicaron que el bapineuzumab se comprometió con su objetivo, pero no tuvo ningún beneficio». |
| Anticuerpo a beta amiloide | Imita el anticuerpo natural desencadenado por AN-1792. | Bapineuzumab (aab-001) | Fase III (completada) | Diciembre 2007 | Junio de 2012 | 1,331 | Leve a moderada | Apolipoproteína E4 no portadores solamente | El 6 de agosto de 2012, Pfizer y Johnson & Johnson dijeron que están «terminando el desarrollo de una formulación intravenosa» de bapineuzumab.Los ensayos de fase III «no mostraron ningún efecto del tratamiento en los resultados cognitivos o funcionales. Los análisis de biomarcadores indicaron que el bapineuzumab se comprometió con su objetivo, pero no tuvo ningún beneficio». |
| Atenuación de la interacción metal-proteína | Los objetivos primarios son el cobre y el zinc. Elimina el cobre y el zinc del líquido cefalorraquídeo. | PBT2 (8-hidroxi quinolina) | Fase II (completada) | Diciembre de 2006 | Diciembre 2007 | 80 | Enfermedad de Alzheimer precoz | n / A | «No cumplió con el objetivo principal de una reducción estadísticamente significativa en los niveles de placas de beta-amiloide en los pacientes del cerebro prodromal / leve con enfermedad de Alzheimer».»No se observó mejoría en los puntos finales secundarios de la actividad metabólica cerebral, la cognición y la función; sin embargo, hubo una tendencia a preservar el volumen cerebral del hipocampo».»Específicamente, hubo menos atrofia en relación con el grupo de placebo». |
| Fibrilización de beta amiloide | Descompone las fibrillas neurotóxicas, permitiendo que los péptidos amiloides limpien el cuerpo en lugar de formar placas amiloides. | ELND005 (AZD-103, escil-inositol) | Fase II (completada) | Diciembre 2007 | Mayo 2010 | 353 | Leve a moderada | n / A | La Fase I produjo resultados alentadores para agosto de 2007. En diciembre de 2009, Elan y Transition informaron conjuntamente que el estudio de la Fase II se modificó de modo que solo se continuará con la dosis de 250 mg dos veces al día debido a las «mayores tasas de eventos adversos graves, incluidos nueve muertes, «en los grupos de dosis más alta (1000 mg y 2000 mg dosificados dos veces al día).Ha recibido la designación de vía rápida de la FDA de los Estados Unidos. |
| Neuroprotección | Péptido neuroprotector, intranasal | AL-108 | Fase II (completada) | Enero 2007 | Enero 2008 | 120 | Defecto cognitivo leve | n / A | Considerado un éxito;Fase III para comenzar[dudoso] |
| Inhibidor de la apoptosis de células cerebrales | Opera a través de múltiples mecanismos: bloquea la acción de las proteínas beta-amiloides neurotóxicas e inhibe los canales de calcio de tipo L, modula la acción de los receptores de glutamato AMPA y NMDA, puede ejercer un efecto neuroprotector bloqueando un nuevo objetivo que involucra poros mitocondriales y bloquea número de otros receptores, incluidos los α-adrenérgicos, 5-HT 2C , 5-HT 5A y 5-HT6 | latrepirdina (nombre comercial: Dimebon) | Fase II (completada) | Sep 2006 | Noviembre de 2007 (real) | 183 | Leve a moderada | n / A | En marzo de 2010, Pfizer anunció que el ensayo de FASE III CONEXIÓN no cumplía con sus criterios de valoración principales y secundarios.En enero de 2012, se anunció que el estudio CONCERT de la Fase III no cumplía con los criterios de valoración primarios.Ambos ensayos de CONTACTO y CONSTELACIÓN fueron terminados.Medivation y Pfizer suspendieron el desarrollo de dimebon y, por lo tanto, decidieron poner fin a su colaboración en el desarrollo conjunto y la comercialización. |
| Anticuerpos naturales a beta amiloide | fuente de plasma humano limita el suministro | IVIg | Fase II (completada) | Febrero de 2006 | Junio de 2007 | 24 | Leve a moderada | n / A | Considerado un éxito;Fase III para comenzar |
| Vacuna a beta amiloide | Inyecta beta amiloide modificada (vacuna activa) | ACC-001 | Fase II | Noviembre de 2007 | Mar 2012 | 228 | Leve a moderada | n / A | Secuela de la famosa prueba de vacunas AN-1792 |
Biomarcadores sin imágenes
El biomarcador más utilizado es el péptido beta-amiloide 1-42 (Aβ42), que se mide en el líquido cefalorraquídeo. Los niveles de Aβ42 tienen un alto acuerdo con la tomografía por emisión de positrones beta-amiloide (PET) y ambos métodos detectan la EA prodrómica con una precisión igualmente alta.
Los estudios también han demostrado que las personas con EA tenían una disminución del glutamato (Glu) así como una disminución de Glu / creatina (Cr), Glu / myo-inositol (mI), Glu / N-acetilaspartato (NAA) y NAA / Cr en comparación con gente normal. Tanto la disminución de NAA / Cr como la disminución de glutamato del hipocampo pueden ser un indicador temprano de AD.
Las primeras investigaciones con una pequeña cohorte de pacientes con enfermedad de Alzheimer pueden haber identificado marcadores de autoanticuerpos para la EA. La aplicabilidad de estos marcadores es desconocida.
Un pequeño estudio en seres humanos en 2011 descubrió que el monitoreo de las variaciones de la sangre dehidroepiandrosterona (DHEA) en respuesta a un estrés oxidativo podría ser una prueba proxy útil: los sujetos con MCI no tenían una variación de DHEA, mientras que los controles sanos sí.
Un estudio de 2013 en 202 personas en la Universidad de Saarland en Alemania encontró que 12 microRNAs en la sangre tenían un 93% de precisión en el diagnóstico de la enfermedad de Alzheimer.
Terapia de ultrasonido
Los resultados preliminares positivos en ratas con una tecnología de ultrasonido no invasiva para limpiar el cerebro de placas amiloides se informaron en Science Translational Medicine. Un equipo australiano describe la estrategia como la transmisión de ultrasonido al tejido cerebral. Al oscilar a altas frecuencias, las ondas de sonido combinadas con las microburbujas transmitidas por la sangre pueden abrir la barrera hematoencefálica, lo que disminuye las defensas del cerebro durante algunas horas, un intervalo en el que estimulan la activación de las células microgliales del cerebro (y, También, dar a las drogas o el acceso del sistema inmunológico al cerebro). El equipo informa haber observado una importante eliminación en los grupos beta-amiloides, un cambio atribuido a las células microgliales, ya que su función está básicamente relacionada con la eliminación de desechos; y la restauración completa de la memoria perdida y las funciones cognitivas en el 75 por ciento de los ratones en los que lo probaron, sin daño concomitante al parénquima cerebral (ya sea en el tejido que rodeaba las placas de beta-amiloide, o en cualquier otro lugar). Se informa que los ratones tratados han mostrado un rendimiento mejorado en tres tareas de memoria: un laberinto, una prueba para reconocer nuevos objetos y una para recordar los lugares que deben evitar. Sobre estos resultados, el equipo planea comenzar las pruebas con modelos animales más altos, como ovejas y monos, para que eventualmente se realicen pruebas en humanos en 2017.
Enfoque bioinformático.
Aunque los estudios in silico han mejorado nuestra comprensión de la enfermedad de Alzheimer (EA) en muchas áreas diferentes, todavía existen limitaciones a estas metodologías porque las herramientas bioinformáticas están sesgadas hacia datos conocidos. No obstante, los hallazgos obtenidos del uso de herramientas bioinformáticas y bases de datos disponibles públicamente han proporcionado un medio para descubrir nuevos tratamientos y generar nuevas preguntas para facilitar el proceso de búsqueda de curas para la EA.
Patogenia y biomarcadores.
A partir de los patrones de expresión génica obtenidos en conjuntos de datos de micromatrices, se puede revelar la correlación entre la fisiología celular y las enfermedades. Los estudios de divergencia (por ejemplo, los cálculos de divergencia de Jensen-Shannon que interpretan la diferencia en la expresión génica y la probabilidad de los patrones de distribución) revelan la diferencia en la distribución de la expresión génica entre los cerebros con AD y el envejecimiento normal. Es decir, los genes expresados que se correlacionan negativamente con el envejecimiento normal del cerebro, pero se correlacionan positivamente con los cerebros con AD son posibles biomarcadores para el diagnóstico y el tratamiento de AD. Combinando KEGG y PATHWAY studio, ATP5C1, COX6A1, NDUFV2, PLCB1 y PPP3CA son metabolismo y genes relacionados con las mitocondrias que se ha demostrado que se reducen en las muestras de AD. Además, las desregulaciones metabólicas como la homeostasis del calcio y la señalización de la insulina también se han identificado para contribuir a la aparición de la EA. Los genes que están asociados con el calcio y la señalización de insulina se encuentran utilizando GATHER (herramienta en línea de bioinformática para analizar firmas genómicas). De hecho, la insuficiencia de señalización de la insulina y la EA se han considerado relacionadas en muchos niveles. Las alineaciones de secuencias de proteínas funcionales (por ejemplo, ClustalW, MUSCLE) y el análisis filogenético (por ejemplo, Phylip, Mega) demuestran que la acetilcolinesterasa (AChE) y la butirilcolinesterasa (BChE) están altamente vinculadas en estas dos enfermedades. El aumento de BChE contribuye al metabolismo de las lipoproteínas alteradas y la insensibilidad a la insulina, y se correlaciona positivamente con la hipertensión y la diabetes en los estudios de correlación. AChE permite la estabilización del neurotransmisor, la acetilcolina (ACh), que es uno de los principales objetivos para el tratamiento de la EA. Sin embargo, un estudio farmacológico reciente realizado en un estudio clínico farmacológico analizó la interacción fármaco-enfermedad mostró que los inhibidores de la AChE pueden no ser la respuesta al tratamiento de la EA Los inhibidores de la PKC, ARG, HDAC y GSK3 que regulan la homeostasis del calcio y la modificación genética del ciclo celular y la apoptosis pueden ser los objetivos futuros de la medicación para la EA.
La plasticidad neuronal es un jugador clave en la función cognitiva que no se puede ignorar en el estudio de la progresión de la EA. Los estudios de microarrays encontraron que NEFM, NEFL y SV2B están altamente regulados a la baja en muestras obtenidas de pacientes con EA grave. NEFL es un gen de neurofilamento que se ha demostrado que está relacionado con la hipotrofia de los axones en las motorneuronas cuando se muta. Sin embargo, se ha documentado que ambos neurofilamentos (NEFL y NEFM) están involucrados en la enfermedad neurológica, Charcot-Marie-Tooth, en lugar de la enfermedad de Alzheimer, que muestran posibles conexiones desconocidas de la enfermedad de Alzheimer con otras enfermedades neurológicas. SV2B es otro gen que está regulado a la baja en AD y se ha demostrado que está relacionado con la neurodegeneración, particularmente la exocitosis regulada por calcio sináptico. La regulación a la baja de los genes responsables de la sinapsis neural y la neuroplasticidad se relaciona con otra familia de proteínas que se ha relacionado con la patogénesis de la EA, EGR (respuesta de crecimiento temprano). Esta EGR está regulada por FOXO1 (Forkhead Box O1) regulada al alza a través de la vía PI3K / Akt, que figura como una de las vías para el futuro en la medicación anti-AD. Estos hallazgos que utilizan métodos computacionales permiten la conexión de diferentes estudios y facilitan la comprensión de la complejidad de la enfermedad, así como la orientación a nuevos biomarcadores posibles de AD.
Farmacología
El tratamiento actual para los síntomas de la EA son los inhibidores de la acetilcolinesterasa y los antagonistas del receptor de N-metil-D-aspartato (NMDA). Basándose en la literatura actual sobre la investigación farmacológica de la EA, el análisis de los genes expresados diferencialmente en los modelos de fármacos, enfermedades, enfermedades y fármacos permite descubrir nuevos agentes farmacéuticos que potencialmente tratan más que los síntomas de la EA. Las herramientas analíticas como el Mapa de Conectividad (cMap) se utilizaron en la interacción fármaco-enfermedad a partir de datos de micromatrices disponibles públicamente. Las firmas genéticas de la interpretación basada en cMap mostraron que los medicamentos anti-AD comunes (tacrina, donepezilo, galantamina, memantina y rivastigmina) no se incluyeron en la lista final de medicamentos. Más bien, otros compuestos que inhiben los efectores de la proliferación celular, las vías de Wnt y la insulina, las modificaciones epigenéticas y la regulación del ciclo celular se ubicaron entre los primeros en la lista final de medicamentos anti-AD. Estos hallazgos apoyaron aún más el hecho de que la EA es una enfermedad de degeneración y desregulación del crecimiento. De hecho, la lista final de medicamentos anti-AD, obtenida del análisis de conjuntos de datos de micromatrices y el modelo de enfermedad-medicamento cMap contenía el efector común de AD y diabetes – glucógeno sintasa quinasa 3 (GSK3, una enzima que se ha encontrado relacionada con la hiperfosforilación de la proteína tau) – confirmó el vínculo entre las dos enfermedades. La interpretación adicional de la vía y la red de los genes obtenidos a partir de conjuntos de datos de microarrays AD usando KEGG, WikiPathways, Reactome, Biocarta y NetworkAnalyst mostraron que el factor de crecimiento epidérmico (EGF) y sus receptores estaban fuertemente asociados con la patogénesis de AD. EGFR es una proteína transmembrana y un miembro de la familia de receptores HER / ErbB que comparten una vía común con los receptores de insulina (Ras / Raf / Mak y PI3K / Akt). Además, se descubrió que el precursor de la proteína amiloide (APP) se relacionaba indirectamente según el análisis de la red. Aβ (uno de los hallazgos diagnósticos de AD) activa el EGFR y la inhibición del receptor mejora los trastornos de la memoria en la drosophila sobreexpresada en Aβ. Se encontró que los fármacos que bloquean GSK3 afectan la vía de PI3K / Akt, lo que demuestra que el EGFR podría ser un nuevo objetivo para el agente farmacéutico en el tratamiento de la EA.