Im April 2014 wurden 315 offene klinische Studien zum Verständnis und zur Behandlung der Alzheimer-Krankheit durchgeführt. Bei 42 dieser Studien handelt es sich um offene Human-Phase-3-Studien, den letzten Schritt vor der Zulassung und Vermarktung der FDA (Food and Drug Administration). Im Jahrzehnt 2002–2012 wurden 244 Verbindungen in Phase-I-, Phase-II- oder Phase-III-Studien untersucht, von denen nur einer (Memantin) die FDA-Zulassung erhielt (obwohl andere noch in der Pipeline waren).
Es gibt verschiedene Ansätze. Ein Ansatz besteht darin, Amyloid-Beta zu reduzieren, beispielsweise mit Bapineuzumab, einem Antikörper in Phase-III-Studien für Patienten im leichten bis mittleren Stadium. Semagacestat, ein γ-Sekretase-Inhibitor, MPC-7869; und UB-311, ACC-001 oder CAD106, Impfstoffe gegen Amyloid Beta. Andere Ansätze sind neuroprotektive Mittel wie AL-108 (Phase II abgeschlossen); oder Metall-Protein-Interaktionsabschwächung, wie es bei PBT2 der Fall ist (Phase II abgeschlossen). Ein weiterer Ansatz ist die Verwendung allgemeiner kognitiver Verstärker, wie es beispielsweise bei Memantin der Fall ist, einem in den Vereinigten Staaten und der Europäischen Union zugelassenen Arzneimittel zur Behandlung von Symptomen einer mittelschweren bis schweren Alzheimer-Krankheit. Bei Tieren wurde Ultraschall verwendet, um die Blut-Hirn-Schranke zu durchdringen und Mikrogliazellen zu aktivieren, um Amyloid-Beta zu beseitigen und die Gedächtnisfunktion wiederherzustellen. Schließlich gibt es grundlegende Untersuchungen zum Ursprung und zu den Mechanismen der Alzheimer-Krankheit.
Behandlungen in der klinischen Entwicklung
Derzeit werden mehrere potenzielle Therapien für die Alzheimer-Krankheit untersucht, darunter mehrere Substanzen, die in klinischen Studien der Phase 3 untersucht wurden. Die wichtigste klinische Forschung konzentriert sich auf die potenzielle Behandlung der zugrunde liegenden Erkrankungspathologie, für die die Reduktion von Amyloid-Beta ein häufiges Ziel der untersuchten Verbindungen ist.
Immuntherapie gegen Amyloid Beta
Eine Immuntherapie oder Impfung gegen Alzheimer stimuliert das Immunsystem gegen Beta-Amyloid. Ein Ansatz ist die aktive Immunisierung, die eine dauerhafte Immunantwort stimulieren würde. Der Impfstoff AN-1792 zeigte vielversprechende Ergebnisse bei Versuchen mit Mäusen und frühen Menschen, aber in einer Phase-II-Studie von 2002 entwickelten 6% der Probanden (18 von 300) eine schwere Gehirnentzündung, die an eine Meningoenzephalitis erinnerte, und die Studie wurde abgebrochen. Bei Langzeituntersuchungen hatten 20% der Probanden hohe Antikörper gegen Beta-Amyloid entwickelt. Während Placebo-Patienten und Nicht-Antikörper-Responder sich verschlechterten, zeigten diese Antikörper-Responder eine durch die neuropsychologische Testbatterie (obwohl nicht durch andere Maßnahmen) festgestellte Stabilität des kognitiven Niveaus und wiesen niedrigere Protein-Tau-Werte in ihrer Liquorflüssigkeit auf . Diese Ergebnisse können auf eine verminderte Krankheitsaktivität in der Antikörper-Responder-Gruppe hinweisen. Bei Autopsien wurde festgestellt, dass die Immunisierung zur Beseitigung von Amyloidplaques führt, die fortschreitende Neurodegeneration jedoch nicht verhindert wurde.
Eine Phase-IIA-Studie von ACC-001, einer modifizierten Version von AN-1792, rekrutiert jetzt Probanden.
Ein Aβ-Impfstoff erwies sich in Mausmodellen als wirksam gegen den Einschlusskörper-Myositis.
Passive Immuntherapie
Ebenfalls aus dem AN-1792-Immuntherapieprogramm abgeleitet, gibt es einen infundierten Antikörperansatz, der als passiver Impfstoff bezeichnet wird, da er das Immunsystem nicht aufruft und regelmäßige Infusionen erfordern würde, um die künstlichen Antikörperspiegel aufrechtzuerhalten. Mikrozerebrale Blutungen können diesen Prozess gefährden.
Bapineuzumab, ein Antikörper gegen Amyloid-β, wurde zuvor entwickelt. Das Medikament versagte jedoch in klinischen Studien der Phase 3. Der Antikörper wurde als im Wesentlichen identisch mit dem natürlichen Antikörper konzipiert, der durch den früheren AN-1792-Impfstoff ausgelöst wurde.
Eine kürzlich durchgeführte Studie hat gezeigt, dass von der FDA zugelassene Krebsmedikamente, PD-1-Hemmer, Patienten mit Alzheimer-Krankheit profitieren können. Die Studie verwendete ein Mausmodell der Alzheimer-Krankheit und einen Antikörper gegen PD-1, um eine statistisch signifikante Reduktion der Amyloid-β-Plaques und eine verbesserte kognitive Leistungsfähigkeit zu zeigen.
Ziel der Produktion von Amyloid-Beta-Peptid
Gamma-Sekretase-Hemmung
Gamma-Sekretase ist ein Proteinkomplex, von dem angenommen wird, dass er ein grundlegender Baustein bei der Entwicklung des Amyloid-Beta-Peptids ist. Ein Gamma-Sekretase-Inhibitor, Semagacestat, zeigte in klinischen Studien keinen Nutzen für Alzheimer-Patienten.
Gamma-Sekretase-Modulation
Tarenflurbil (MPC-7869, früher R-Flubiprofen) ist ein Gamma-Secretase-Modulator, der manchmal als selektives Amyloid-Beta-42-Reduktionsmittel bezeichnet wird. Es wird angenommen, dass die Produktion des toxischen Amyloid-Beta zugunsten kürzerer Formen des Peptids reduziert wird. In Bezug auf Tarenflurbil wurden im Juli 2008 negative Ergebnisse angekündigt und die weitere Entwicklung wurde eingestellt.
Beta-Sekretase-Hemmung
Bis Oktober 2015 hatten Amgen und Novartis eine Kooperationsvereinbarung zur Weiterentwicklung des oralen Beta-Sekretase-Inhibitors CNP520 abgeschlossen.
Abschwächung der Interaktion zwischen Metall und Protein
PBT2 ist ein 8-Hydroxychinolin, das Kupfer und Zink aus der Cerebrospinalflüssigkeit entfernt, die als notwendige Katalysatoren für die Amyloid-Beta-Aggregation angesehen werden. Dieses Medikament befand sich in einer Phase-II-Studie für frühe Alzheimer-Patienten und hat vorläufig vielversprechende, aber nicht detaillierte Ergebnisse berichtet.
Statine
Simvastatin, ein Statin, stimuliert die vaskulären Endothelzellen des Gehirns, um einen Beta-Amyloid-Ejektor zu erzeugen. Die Verwendung dieses Statins kann einen ursächlichen Zusammenhang mit einer verringerten Entwicklung der Krankheit haben.
Metabolische Korrektur
Dieser Ansatz basiert auf dem prominenten Aspekt der Alzheimer-Krankheit, der bei vielen anderen neurodegenerativen Erkrankungen üblich ist: Energiedefizit. Es wurde zuerst für den Fall von Insulininsuffizienz im Gehirn von Alzheimer-Patienten festgestellt. Aus diesem Grund wurde Alzheimer-Krankheit Typ-3-Diabetes genannt und die Insulinmodifikationstherapien befinden sich in der Pipeline von Pharmazeutika.
Andere Arzneimittel
Mehrere andere Arzneimittel werden zur Behandlung der Alzheimer-Krankheit untersucht.
Allopregnanolon
Allopregnanolon wurde als potenzieller Wirkstoff identifiziert. Neurosteroide wie Allopregnanolon nehmen im Alter und in der AD ab. Es wurde gezeigt, dass Allopregnanolon die Neurogenese unterstützt, die kognitive Defizite in einem Mausmodell von AD aufhebt.
Angiotensin-Rezeptorblocker
Eine retrospektive Analyse von fünf Millionen Patientenakten mit dem US-amerikanischen Department of Veterans Affairs-System ergab, dass verschiedene Arten von allgemein angewandten blutdrucksenkenden Medikamenten sehr unterschiedliche AD-Ergebnisse hatten. Bei Patienten, die Angiotensin-Rezeptor-Blocker (ARBs) einnahmen, war die Wahrscheinlichkeit einer AD-Entwicklung zwischen 35 und 40% geringer als bei Patienten, die andere Antihypertonika verwendeten.
Antibiotika-Therapie
Mehrere Studien mit Antibiotika in Tiermodellen der Alzheimer-Krankheit zeigten, dass Minocyclin und Doxycyclin eine Schutzwirkung bei der Verhinderung des Neuronentodes und der Verlangsamung des Ausbruchs der Krankheit ausübten.
Eine vorläufige Studie zur Antibiotikatherapie mit Doxycyclin und Rifampin an der McMaster University hatte gezeigt, dass sie das Fortschreiten der Krankheit wirksam verzögert: „Abschließend reduzierte ein dreimonatiger Verlauf von Doxycyclin und Rifampin die kognitive Verschlechterung nach 6 Monaten Follow-up bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer AD. “ Eine erneute Überprüfung derselben Daten unter Verwendung der „AUC-Analyse des gepoolten Index zeigte einen signifikanten Behandlungseffekt über den Zeitraum von 12 Monaten“. Als diese vorläufigen Ergebnisse jedoch mit einer nachfolgenden größeren Studie weiterverfolgt wurden, stellten sie fest, dass „Doxycyclin oder Rifampin allein oder in Kombination keine vorteilhaften Auswirkungen auf die Wahrnehmung oder Funktion bei [Alzheimer-Krankheit] haben“.
Antivirale Therapie
Die Möglichkeit, dass AD mit antiviralen Medikamenten behandelt werden könnte, wird durch eine Studie nahegelegt, die die Kolokation des Herpes-simplex-Virus mit Amyloid-Plaques zeigt.
Cannabis
Über den möglichen Einsatz von Cannabis zur Eindämmung des kognitiven Verfalls und der Demenz bei der Alzheimer-Krankheit gibt es nur begrenzte Forschungen. Keine qualitativ hochwertigen Ergebnisse deuten auf einen Nutzen ab 2015 hin.
Dimebon
Ebenfalls im Juli 2008 wurden Ergebnisse einer Studie bekannt gegeben, in der ein Antihistaminikum, Dimebon, das früher in Russland erhältlich war, einer Gruppe von AD-Patienten verabreicht wurde. Die Gruppe, die Dimebon erhielt, verbesserte sich in den sechs Monaten der Studie etwas (und hielt dies für die nächsten sechs Monate an), während sich die Gruppe mit Placebo verschlechterte. Leider hat die konsekutive Phase-III-Studie keine signifikanten positiven Auswirkungen auf den primären und sekundären Endpunkt gezeigt. Die Sponsoren bestätigten im März 2010, dass erste Ergebnisse der Phase-III-Studie zeigten, dass das Medikament zwar gut vertragen wurde, seine Ergebnisse sich jedoch nicht signifikant von der Placebo-Kontrolle unterschieden.
Etanercept
Etanercept wird bei Alzheimer-Krankheit untersucht. Sein Einsatz ist umstritten.
Insulinsensibilisatoren und intranasales Insulin
Kürzlich durchgeführte Studien deuten auf einen Zusammenhang zwischen Insulinresistenz und AD (Fettzellenempfindlichkeit gegenüber Insulin kann mit zunehmendem Alter abnehmen): In klinischen Studien verbesserte ein bestimmter Insulin-Sensibilisator, der als „Rosiglitazon“ bezeichnet wird, die Wahrnehmung in einer Untergruppe von AD-Patienten; In vitro wurden vorteilhafte Wirkungen von Rosiglitazon auf primäre Neuronen der kortikalen Ratte nachgewiesen. Erste Forschungen deuten darauf hin, dass intranasales Insulin, ein Anstieg des Insulinspiegels im Gehirn mit einem minimalen Insulinanstieg im restlichen Körper, ebenfalls verwendet werden könnte. Präklinische Studien zeigen, dass Insulin innerhalb von Minuten nach einer systemischen Injektion in diabetische transgene Mäuse, die AD modellieren, lösliches Beta-Amyloid aus dem Gehirn entfernt.
Methylthioniniumchlorid
Im Juli 2008 gaben die Forscher positive Ergebnisse von Methylthioniniumchlorid (MTC) bekannt (Handelsname: Rember), einem Medikament, das Tau-Polymere auflöste. Die Ergebnisse der Phase II zeigen, dass es die erste Therapie ist, die den Verlauf der Erkrankung bei leichter bis mittelschwerer Alzheimer-Krankheit modifiziert.
Sigma-Rezeptoren
Ursprünglich als rätselhaftes Protein betrachtet, wurde der Sigma-1-Rezeptor als einzigartiges Liganden-reguliertes molekulares Chaperon im endoplasmatischen Retikulum von Zellen identifiziert.Diese Entdeckung führte zur Überprüfung vieler vorgeschlagener Rollen dieses Rezeptors bei vielen neurologischen Erkrankungen, einschließlich Alzheimer.
Translokatorprotein
Eine Studie aus dem Jahr 2013 hat gezeigt, dass das Translokatorprotein die Alzheimer-Krankheit bei Mäusen verhindern und teilweise behandeln kann.
TrkB-Agonisten
R7 ist ein Prodrug von 7,8-Dihydroxyflavon, einem Agonisten von TrkB, dem Hauptrezeptor des aus dem Gehirn stammenden neurotrophen Faktors (BDNF). R7 befindet sich derzeit in der präklinischen Entwicklung zur Behandlung der Alzheimer-Krankheit.
Krankheitsmodifizierende Wirkstoffkandidaten
Krankheitsmodifizierende Kandidaten in späten klinischen Studien zur Alzheimer-Krankheit
| Ziel / Ansatz | Anmerkungen (Theoretisch) | Name des Kandidaten | Testphase | Teststartdatum | Erwartetes Enddatum | Geplante Registrierung | Zielgruppe der AD-Bevölkerung (Schweregrad) | AD-Bevölkerung gezielt (genetisch) | Bemerkungen |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Gamma-Secretase-Modulator / NSAID | Verschiebt die Amyloid-Beta-Produktion zu kürzeren und weniger toxischen Spezies. Ziele γ-Sekretase. | R-Flurbiprofen (Flurizan, MPC-7869) | Phase III (abgeschlossen) | Feb 2005 | Mai 2008 | 1.600 | Mild | n / a | Myriad Genetics schlussfolgerte, dass das Medikament die Denkfähigkeit oder die Fähigkeit der Patienten, tägliche Aktivitäten wesentlich zu erfüllen, nicht wesentlich stärker verbesserte als Patienten mit Placebo.Sie gaben am 30. Juni 2008 bekannt, dass sie das Medikament nicht mehr entwickeln würden |
| Gamma-Secretase-Inhibitor | Hemmt die Gamma-Sekretase, die den Beta-Spiegel von Amyloid reduziert | Semagacestat (LY450139) | Phase III (abgeschlossen) | Sep 2008 | April 2011 | 1.100 | Mild bis mäßig | n / a | Am 17. August 2010 kündigte Eli Lilly an, dass „die Entwicklung von Semagacestat gestoppt wird“, da es „das Fortschreiten der Krankheit nicht verlangsamte und mit einer Verschlechterung der Wahrnehmung und der Fähigkeit, Aktivitäten des täglichen Lebens auszuführen, verbunden ist“.Es ist auch „mit einem erhöhten Risiko für Hautkrebs verbunden“. |
| Antikörper gegen Amyloid Beta | Imitiert einen natürlichen Antikörper, ausgelöst durch AN-1792 | Bapineuzumab (aab-001) | Phase III (abgeschlossen) | Dezember 2007 | April 2012 | 1,121 | Mild bis mäßig | Nur Apolipoprotein E4 Träger | Am 6. August 2012 sagten Pfizer und Johnson & Johnson, dass sie die Entwicklung einer intravenösen Formulierung von Bapineuzumab beenden.Phase-III-Studien „zeigten keinen Behandlungseffekt auf kognitive oder funktionelle Ergebnisse. Biomarker-Analysen zeigten, dass Bapineuzumab sein Ziel einnahm, jedoch keinen Nutzen hatte.“ |
| Antikörper gegen Amyloid Beta | Imitiert einen natürlichen Antikörper, ausgelöst durch AN-1792 | Bapineuzumab (aab-001) | Phase III (abgeschlossen) | Dezember 2007 | Juni 2012 | 1,331 | Mild bis mäßig | Nur Apolipoprotein E4 Nicht-Träger | Am 6. August 2012 sagten Pfizer und Johnson & Johnson, dass sie die Entwicklung einer intravenösen Formulierung von Bapineuzumab beenden.Phase-III-Studien „zeigten keinen Behandlungseffekt auf kognitive oder funktionelle Ergebnisse. Biomarker-Analysen zeigten, dass Bapineuzumab sein Ziel einnahm, jedoch keinen Nutzen hatte.“ |
| Metall-Protein-Interaktionsabschwächung | Primärziele sind Kupfer und Zink.Entfernt Kupfer und Zink aus der Liquorflüssigkeit. | PBT2 (8-Hydroxychinolin) | Phase II (abgeschlossen) | Dezember 2006 | Dezember 2007 | 80 | Frühe Alzheimer-Krankheit | n / a | „Erfüllte seinen primären Endpunkt einer statistisch signifikanten Reduktion der Werte von Beta-Amyloid-Plaques bei Patienten mit prodromalem / mildem Alzheimer-Syndrom nicht.““An den sekundären Endpunkten der metabolischen Aktivität, Kognition und Funktion des Gehirns wurde keine Verbesserung beobachtet; es bestand jedoch ein Trend, das Gehirnvolumen des Hippocampus zu erhalten.““Im Einzelnen gab es im Vergleich zur Placebo-Gruppe weniger Atrophie.“ |
| Fibrilisation von Amyloid Beta | Bricht neurotoxische Fibrillen ab, wodurch Amyloidpeptide den Körper reinigen und keine Amyloidplaques bilden. | ELND005 (AZD-103, Scyllo-Inosit) | Phase II (abgeschlossen) | Dezember 2007 | Mai 2010 | 353 | Mild bis mäßig | n / a | Phase I lieferte bis August 2007 ermutigende Ergebnisse. Im Dezember 2009 berichteten Elan und Transition gemeinsam, dass die Phase-II-Studie so modifiziert wurde, dass nur die zweimal tägliche Dosis von 250 mg wegen „höherer Raten schwerwiegender unerwünschter Ereignisse, darunter neun, fortgesetzt wird Todesfälle „in den höheren Dosisgruppen (1000 mg und 2000 mg zweimal täglich).Es wurde von der US-amerikanischen FDA als Fast-Track-Bezeichnung ausgezeichnet. |
| Neuroprotektion | Neuroprotektives Peptid, intra-nasal | AL-108 | Phase II (abgeschlossen) | Januar 2007 | Januar 2008 | 120 | Leichte kognitive Einschränkung | n / a | Als Erfolg gewertet;Phase III beginnt [zweifelhaft ] |
| Hirnzellen-Apoptose-Inhibitor | Funktioniert durch mehrere Mechanismen: Blockiert die Wirkung neurotoxischer Beta-Amyloid-Proteine und hemmt L-Typ-Calciumkanäle, moduliert die Wirkung von AMPA- und NMDA-Glutamatrezeptoren, kann eine neuroprotektive Wirkung ausüben, indem sie ein neues Ziel blockiert, das Mitochondrienporen involviert, und blockiert ein Anzahl anderer Rezeptoren, einschließlich α-adrenergen, 5-HT 2C , 5-HT 5A und 5-HT 6 | Latrepirdine (Handelsname: Dimebon) | Phase II (abgeschlossen) | September 2006 | Nov 2007 (aktuell) | 183 | Mild bis mäßig | n / a | Im März 2010 gab Pfizer bekannt, dass die Phase-III-Studie CONNECTION die primären und sekundären Endpunkte nicht erreicht hat.Im Januar 2012 wurde bekannt gegeben, dass die Phase-III-CONCERT-Studie ihre parallelen Endpunkte nicht erreichte.Sowohl CONTACT- als auch CONSTELLATION-Tests wurden beendet.Medivation und Pfizer haben die Entwicklung von Dimebon eingestellt und beschlossen, ihre Zusammenarbeit bei der Entwicklung und Vermarktung zu beenden. |
| Natürliche Antikörper gegen Amyloid Beta | menschliche Plasmaquelle begrenzt die Versorgung | IVIg | Phase II (abgeschlossen) | Feb 2006 | Juni 2007 | 24 | Mild bis mäßig | n / a | Als Erfolg gewertet;Phase III zu beginnen |
| Impfstoff gegen Amyloid Beta | Injiziert modifiziertes Amyloid Beta (aktiver Impfstoff) | ACC-001 | Phase II | November 2007 | März 2012 | 228 | Mild bis mäßig | n / a | Fortsetzung der berühmten AN-1792-Impfstudie |
Biomarker ohne Bildgebung
Der am weitesten verbreitete Biomarker ist das Peptid Beta-Amyloid 1-42 (Aβ42), das in der Cerebrospinalflüssigkeit gemessen wird. Die Konzentrationen von Aβ42 stimmen mit der Beta-Amyloid-Positronen-Emissions-Tomographie (PET) überein. Beide Verfahren detektieren prodromales AD mit gleich hoher Genauigkeit.
Studien haben auch gezeigt, dass Menschen mit AD sowohl im Vergleich zu Glutamat (Glu) als auch im Vergleich zu Glu / Kreatin (Cr), Glu / Myo-Inosit (mI), Glu / N-Acetylaspartat (NAA) und NAA / Cr-Verhältnis abgenommen hatten normale Leute. Sowohl ein vermindertes NAA / Cr als auch ein reduziertes Hippocampus-Glutamat können ein früher Indikator für AD sein.
Frühe Forschungen mit einer kleinen Gruppe von Alzheimer-Patienten haben möglicherweise Autoantikörpermarker für AD identifiziert. Die Anwendbarkeit dieser Marker ist unbekannt.
Eine kleine Humanstudie aus dem Jahr 2011 ergab, dass das Überwachen der Blutdehydroepiandrosteron (DHEA) -Variationen als Reaktion auf oxidativen Stress ein nützlicher Proxy-Test sein könnte: Die Patienten mit MCI hatten keine DHEA-Variation, während die gesunden Kontrollen dies taten.
Eine Studie von 2013 an 202 Personen an der Universität des Saarlandes in Deutschland ergab, dass 12 microRNAs im Blut bei der Diagnose der Alzheimer-Krankheit zu 93% genau waren.
Ultraschall-Therapie
Positive vorläufige Ergebnisse bei Ratten mit einer nichtinvasiven Ultraschalltechnologie, die das Gehirn von Amyloidplaques reinigen soll, wurden in Science Translational Medicine berichtet. Ein australisches Team beschreibt die Strategie als das Strahlen von Ultraschall in das Hirngewebe.Durch das Oszillieren bei hohen Frequenzen können die Schallwellen, die mit im Blut befindlichen Mikrobläschen kombiniert werden, die Blut-Hirn-Schranke öffnen, wodurch die Hirnabwehr für einige Stunden verringert wird – ein Intervall, in dem sie die Mikrogliazellen des Gehirns zur Aktivierung anregen (und geben Sie auch Drogen oder das Immunsystem Zugang zum Gehirn). Das Team berichtet, dass eine wichtige Ausräumung der Beta-Amyloid-Klumpen beobachtet wurde, eine Veränderung, die den Mikrogliazellen zugeschrieben wird, da ihre Funktion im Wesentlichen mit der Abfallbeseitigung zusammenhängt; und vollständige Wiederherstellung des verlorenen Gedächtnisses und der kognitiven Funktionen bei 75 Prozent der Mäuse, an denen sie getestet wurden, ohne dass gleichzeitig das Gehirnparenchym geschädigt wurde (entweder im Gewebe, das die Beta-Amyloid-Platten umgibt, oder anderswo). Es wird berichtet, dass die behandelten Mäuse in drei Speicheraufgaben eine verbesserte Leistung gezeigt haben – ein Labyrinth, ein Test, mit dem sie neue Objekte erkennen können, und einen, der sie dazu bringt, sich die Orte zu merken, an denen sie meiden sollten. Aufgrund dieser Ergebnisse plant das Team, Versuche mit höheren Tiermodellen, wie Schafen und Affen, zu beginnen, um im Jahr 2017 Versuche mit Menschen durchführen zu können.
Bioinformatik-Ansatz
Obwohl in silico-Studien unser Verständnis der Alzheimer-Krankheit (AD) in vielen verschiedenen Bereichen verbessert wurde, gibt es für diese Methoden immer noch Einschränkungen, da die Bioinformatik-Tools auf bekannte Daten ausgerichtet sind. Nichtsdestotrotz haben die Ergebnisse der Verwendung öffentlich zugänglicher Bioinformatik-Tools und -Datenbanken dazu geführt, neue Behandlungsmöglichkeiten zu entdecken und neue Fragen zu stellen, um die Suche nach Heilmitteln für AD zu erleichtern.
Pathogenese und Biomarker
Aus Genexpressionsmustern, die in Microarray-Datensätzen erhalten werden, kann eine Korrelation zwischen Zellphysiologie und Krankheiten nachgewiesen werden. Divergenzstudien (z. B. Jensen-Shannon-Divergenzberechnungen, die Unterschiede in der Genexpression und Wahrscheinlichkeit von Verteilungsmustern interpretieren) zeigen den Unterschied in der Verteilung der Genexpressionsverteilung zwischen AD und normal alternden Gehirnen. Das heißt, exprimierte Gene, die negativ mit einem normalen alternden Gehirn korrelieren, aber positiv mit AD-Gehirnen korrelieren, sind mögliche Biomarker für die Diagnose und Behandlung von AD. Bei der Kombination von KEGG und PATHWAY studio sind ATP5C1, COX6A1, NDUFV2, PLCB1 und PPP3CA Metabolismus- und Mitochondrien-verwandte Gene, von denen gezeigt wurde, dass sie in AD-Proben reduziert sind. Darüber hinaus wurde festgestellt, dass Stoffwechselstörungen wie Kalziumhomöostase und Insulinsignalisierung zum Ausbruch der Alzheimer-Krankheit beitragen. Mit GATHER (Online-Bioinformatik-Tool zur Analyse genomischer Signaturen) gefundene Gene, die mit Calcium- und Insulinsignalen assoziiert sind. Tatsächlich wurde davon ausgegangen, dass Insulinsignalstörungen und AD in vielen Bereichen miteinander verbunden sind. Funktionale Proteinsequenz-Alignments (z. B. ClustalW, MUSCLE) und phylogenetische Analyse (z. B. Phylip, Mega) zeigen, dass Acetylcholinesterase (AChE) und Butyrylcholinesterase (BChE) bei diesen beiden Erkrankungen stark miteinander verknüpft sind. Erhöhtes BChE trägt zu einem veränderten Lipoprotein-Metabolismus und zu Insulinunempfindlichkeit bei und ist in Korrelationsstudien positiv mit Hypertonie und Diabetes korreliert. AChE ermöglicht die Stabilisierung des Neurotransmitters Acetylcholin (ACh), einem der Hauptziele für die AD-Behandlung. Eine kürzlich in der pharmakologischen Studie von silico untersuchte Wechselwirkung zwischen Medikamenten und Krankheiten zeigte, dass AChE-Hemmer möglicherweise nicht die Antwort auf eine Behandlung mit Alzheimer-Krankheit sind. PKC-, ARG-, HDAC- und GSK3-Inhibitoren, die die Calcium-Homöostase und die genetische Modifikation des Zellzyklus und der Apoptose regulieren, können die zukünftigen Ziele der AD-Medikation sein.
Die neuronale Plastizität spielt eine wichtige Rolle bei der kognitiven Funktion, die bei der Untersuchung der AD-Entwicklung nicht ignoriert werden kann. Microarray-Studien haben gezeigt, dass NEFM, NEFL und SV2B in Proben von schweren AD-Patienten stark herunterreguliert sind.NEFL ist ein Neurofilament-Gen, von dem gezeigt wurde, dass es mit der Hypotrophie von Axonen in Motorneuronen zusammenhängt, wenn es mutiert ist. Es wurde jedoch dokumentiert, dass beide Neurofilamente (NEFL und NEFM) an der neurologischen Erkrankung Charcot-Marie-Tooth anstelle von AD beteiligt sind, was mögliche unbekannte Zusammenhänge von AD mit anderen neurologischen Erkrankungen aufzeigt. SV2B ist ein weiteres Gen, das in AD herunterreguliert wird und mit Neurodegeneration in Verbindung steht, insbesondere mit synaptischer Kalzium-regulierter Exozytose. Die Herabregulierung von Genen, die für neurale Synapse und Neuroplastizität verantwortlich sind, hängt mit einer anderen Proteinfamilie zusammen, von der festgestellt wurde, dass sie mit der AD-Pathogenese zusammenhängt (EGR (frühe Wachstumsantwort)). Diese AGR wird durch den hochregulierten FOXO1 (Forkhead Box O1) über den PI3K / Akt-Weg reguliert, der als einer der Wege für die zukünftige Entwicklung von Anti-AD-Medikamenten gilt. Diese Erkenntnisse unter Verwendung rechnerischer Methoden ermöglichen die Verbindung verschiedener Studien und erleichtern das Verständnis der Komplexität der Erkrankung sowie die Erschließung neuer möglicher Biomarker für AD.
Pharmakologie
Die derzeitige Behandlung von AD-Symptomen sind Acetylcholinesterase-Inhibitoren und N-Methyl-D-Aspartat-Rezeptor (NMDA) -Antagonisten. Basierend auf der aktuellen Literatur zur pharmakologischen Forschung von AD, ermöglicht die Analyse differentiell exprimierter Gene in Modellen für Arzneimittel, Arzneimittel und Krankheitsbilder die Entwicklung neuer Arzneimittel, die möglicherweise mehr als AD-Symptome behandeln. Analysewerkzeuge wie die Connectivity Map (cMap) wurden aus öffentlich zugänglichen Microarray-Daten für die Wechselwirkung zwischen Medikamenten eingesetzt. Gensignaturen aus der cMap-basierten Interpretation zeigten, dass gängige Anti-AD-Medikamente (Tacrin, Donepezil, Galantamin, Memantin und Rivastigmin) nicht in der endgültigen Liste der Medikamente aufgeführt waren. Vielmehr gehörten andere Verbindungen, die nachgeschaltete Effektoren der Zellproliferation, Wnt- und Insulinpfade, epigenetische Modifikationen und Zellzyklusregulierung hemmen, zu den obersten Anti-AD-Medikamenten. Diese Ergebnisse unterstützten die Tatsache, dass AD eine Degenerations- und Wachstumsstörung ist.Tatsächlich enthielt die letzte Liste von Anti-AD-Medikamenten, die aus der Analyse von Microarray-Datensätzen und dem cMap-Modell für Medikamentenerkrankungen gewonnen wurden, den gemeinsamen Effekt von AD und Diabetes – Glykogen-Synthase-Kinase 3 (GSK3-Enzym, das mit Hyperphosphorylierung verwandt ist) des Tau-Proteins) – bestätigte den Zusammenhang zwischen den beiden Krankheiten. Die weitere Interpretation von Genen aus AD-Microarray-Datensätzen mit KEGG, WikiPathways, Reactome, Biocarta und NetworkAnalyst ergab, dass der epidermale Wachstumsfaktor (EGF) und seine Rezeptoren stark mit der Pathogenese von AD assoziiert sind.EGFR ist ein Transmembranprotein und ein Mitglied der HER / ErbB-Rezeptorfamilie, die einen gemeinsamen Weg mit Insulinrezeptoren teilen (Ras / Raf / Mak und PI3K / Akt). Aufgrund der Netzwerkanalyse wurde außerdem gefunden, dass Amyloidproteinvorläufer (APP) indirekt verwandt ist. Aβ (einer der diagnostischen Befunde von AD) aktiviert EGFR und die Hemmung der durch Rezeptor verbesserten Gedächtnisstörungen bei Aβ-überexprimierter Drosophila. Es wurde festgestellt, dass Arzneimittel, die GSK3 blockieren, den PI3K / Akt-Weg beeinflussen, was zeigt, dass EGFR ein neues Ziel für einen Wirkstoff bei der Behandlung von AD sein könnte.