Le ampakine, anch’esse stilizzate come AMPAkine, sono un sottogruppo di modulatori allosterici positivi ai recettori AMPA con una benzamide o una struttura chimica strettamente correlata. Sono anche noti come “composti CX”. Le ampakine prendono il nome dal recettore AMPA (AMPAR), un tipo di recettore del glutammato ionotropico con cui le ampolle interagiscono e agiscono come modulatori allosterici positivi (PAM) di. Sebbene tutte le ampolle siano AMAM PAM, non tutti i PAM AMPAR sono ampolle.
Sono attualmente in fase di studio come potenziale trattamento per una serie di condizioni che coinvolgono disabilità mentale e disturbi come la malattia di Alzheimer, il morbo di Parkinson, la schizofrenia, la depressione resistente al trattamento (TRD) o disordini neurologici come il disturbo da deficit di attenzione e iperattività (ADHD), tra gli altri .
I composti dell’ampakine più sviluppati di recente sono molto più potenti e selettivi per il target del recettore AMPA, e mentre nessuno dei più recenti composti di amplificazione selettiva è ancora entrato nel mercato, varie ampolle sono in trial clinici.
effetti
A differenza dei primi stimolanti (come la caffeina, il metilfenidato (Ritalin) e le anfetamine), l’ampaquina non evidenzia effetti collaterali spiacevoli come l’insonnia
Sono attualmente in fase di studio come potenziale trattamento per una vasta gamma di condizioni che coinvolgono disabilità mentali e disturbi come l’Alzheimer, il morbo di Parkinson, la schizofrenia, la depressione resistente al trattamento (DRT), o disturbi neurologici come il disturbo da deficit dell’attenzione con iperattività (ADHD ), tra gli altri.
L’attività degli ampaquins è stata stabilita come le modalità di azione della già nota classe di farmaci nootropici, racetam, come piracetam, aniracetam, oxiracetam e pramiracetam, tuttavia questi farmaci hanno molteplici modalità di azione e producono solo AMPA debole attivazione, e non è chiaro quanto siano significative le azioni degli ampaquins nella produzione di effetti nootropici. I recenti composti di ampaquina sono più potenti e selettivi per i bersagli del recettore AMPA, e mentre nessuno dei recettori dell’ampina selettiva è disponibile in commercio, un composto, CX717, è in sperimentazione clinica di fase II dal 2008
Esempi e strutture
Cinque classi strutturali di farmaci ampaquine sono state sviluppate in un tempo considerevole:
I farmaci sono derivati dalla pirrolidina, come piracetam e aniracetam
La serie di farmaci CX che comprende le strutture piperidina e pirrolidina
Farmaci derivati da tiazidici, come ciclotiazide e IDRA-21
Sulfonamidi come LY-392.098, LY-404.187, LY-451.646, LY-503.430 e Unifiram
Farmaci derivati dalla benzilpiperazina, come il sunifiram
Famiglia Racetam
Il composto progenitore, in cui la prima modulazione dell’attività di AMPA è stata caratterizzata per la prima volta, era il ben noto aniracetam nootropico. Diversi farmaci della famiglia racetam sono stati segnalati come produttori di effetti anfetaminici. Sebbene questo comportamento sia ben consolidato per alcuni composti, come l’aniracetam e il pramiracetam, è ancora indefinito se l’intera famiglia di razza agisce in questo modo, poiché i farmaci di razza sembrano avere molteplici modalità di azione.
Cortex Pharmaceuticals (industria farmaceutica)
Poiché la scoperta della modalità di azione degli ampaquins come uno dei mezzi con cui i racetams producono i loro effetti nootropici, Cortex Pharmaceuticals ha sviluppato una vasta gamma di amfochinine come una maggiore selettività; brevetti che coprono la maggior parte degli usi medici di quella classe di medicina. I composti più noti derivanti dal programma di sviluppo di farmaci di Cortex sono:
CX-516 (Ampalex)
CX-546
CX-614
CX-691 (Farampator)
CX717
Org. 26576. Questo farmaco è stato inventato da Cortex, ma è stato concesso in licenza a Organon per scopi di sviluppo
Molti altri composti, come CX-701, CX-1739, CX-1763 e CX-1837, sono nella fase iniziale di sviluppo e, sebbene siano state rilasciate poche informazioni su di loro, CX-1739 è considerata la classe fino ad ora , con 5 volte la potenza della CX-717
Eli Lilly e Schering-Plough
Altri composti che producono il profilo di attività degli ampaquins, come IDRA-21 di Eli Lilly e LY-503.430, insieme a uni e sunifiram sono stati sviluppati da altre società farmaceutiche, ma finora limitati ai test sugli animali. Cortex è l’unica azienda che attualmente sviluppa macchine per la pigiatura selettiva per uso umano, in collaborazione con la grande industria farmaceutica Schering-Plough.
Sviluppo
Una vasta gamma di ampolle è stata sviluppata da RespireRx, che detiene brevetti che coprono la maggior parte degli usi medici di questa classe di farmaci. I composti più conosciuti che sono usciti dal programma di sviluppo di farmaci RespireRx sono CX-516 (Ampalex), CX-546, CX-614, CX-691 (farampator) e CX-717. ORG-26576 è stato sviluppato da RespireRx ma poi concesso in licenza a Organon per lo sviluppo.
Diversi altri composti come CX-701, CX-1739, CX-1763 e CX-1837 sono stati anche annunciati come in corso di investigazione, e mentre poche informazioni sono state ancora rilasciate su di loro, CX-1739 è ritenuto il più composto potente in questa classe fino ad oggi, riferito circa 5 volte la potenza di CX-717.
Attualmente, CX717 è in sperimentazione clinica di fase II come possibile terapia farmacologica non stimolante nel trattamento dell’ADHD. Poiché anche i recettori AMPA mediano l’unità respiratoria, CX717 viene anche studiato come terapia nella depressione respiratoria da oppioidi e nelle lesioni del midollo spinale.
Meccanismo di azione
Le ampakine funzionano legandosi allostericamente a un tipo di recettore del glutammato ionotropico, chiamato recettore AMPA.
Le ampolle sono per lo più PAM AMPAR a basso impatto, anche se con alcune eccezioni, come tulrampator (S-47445, CX-1632).
Effetti collaterali
Pochi effetti collaterali sono stati determinati, ma un ampakine chiamato farampator (CX-691) ha effetti collaterali tra cui mal di testa, sonnolenza, nausea e memoria episodica alterata.
Applicazioni mediche
Un’amplificazione chiamata CX456 è stata proposta come trattamento per la sindrome di Rett, dopo test favorevoli in un modello animale.
Le Ampakine sono state investigate dalla DARPA per un possibile uso nell’aumentare l’efficacia militare.