2014年4月には、アルツハイマー病を理解し治療するための315の公開臨床試験が実施されました。これらの研究のうち42件は、米国食品医薬品局（FDA）の承認およびマーケティングの前の最後のステップであるオープンフェーズ3試験であった。 2002年から2012年の間に、第I相、第II相、または第III相試験で244種類の化合物が評価され、これらのうちの1種類（メマンチン）のみがFDA承認を受けた（他はまだパイプラインにあった）。
さまざまなアプローチがあります。 1つのアプローチは、例えば軽度から中等度の段階の患者に対する第III相試験における抗体であるバピネツズマブを用いてアミロイドベータを低下させることである。 セマガセスタット、γ-セクレターゼ阻害剤、MPC-7869; およびUB-311、ACC-001またはCAD106、アミロイドβに対するワクチン。 他のアプローチは、AL-108（段階II完了）のような神経保護剤である。 または金属 – タンパク質相互作用の減衰を引き起こす可能性があります（フェーズⅡ完了）。 さらに別のアプローチは、中等度〜重度ADの症状を治療するために米国および欧州連合において承認された医薬品であるメマンチンの場合のように、一般的な認知増強剤を使用することである。 動物では、血液脳関門を貫通して小膠細胞を活性化してアミロイドベータを除去し、記憶機能を回復させるために超音波が使用されている。 最後に、アルツハイマー病の起源とメカニズムについての基礎的な調査があります。
臨床開発における治療
アルツハイマー病のいくつかの潜在的治療法が検討中であり、第3相臨床試験で研究されているいくつかの化合物が含まれる。 最も重要な臨床研究は、アミロイドベータの減少が調査中の化合物の共通の標的である潜在的な病態を潜在的に治療することに焦点を当てている。
アミロイドβに対する免疫療法
アルツハイマー病に対する免疫療法またはワクチン接種は、ベータアミロイドを攻撃する免疫系を刺激する。 1つのアプローチは能動免疫であり、永久免疫応答を刺激する。 ワクチンAN-1792は、マウスおよび初期のヒト試験において有望であったが、2002年の第II相試験では、6％の被験体（18のうち18人）が髄膜脳炎に似た重篤な脳炎を発症し、試験を中止した。 長期間の追跡調査では、被験者の20％がβアミロイドに対する高レベルの抗体を発現していた。 プラセボ患者および非抗体応答者は悪化したが、これらの抗体応答者は、神経心理テスト電池（他の手段ではないが）によって評価されるように、認知レベルの安定性の程度を示し、脳脊髄液中のタンパク質タウのレベルが低かった。 これらの結果は、抗体 – 応答者群における疾患活性の低下を示唆し得る。 検診では、免疫化はアミロイド斑のクリアランスをもたらしたが、進行性の神経変性を予防しなかったことが分かった。
AN-1792の修正版であるACC-001の第IIA相試験では、被験者を募集しています。
1つのAβワクチンは、マウスモデルにおける封入体筋炎に対して有効であることが見出された。
受動免疫療法
また、AN-1792免疫療法プログラムに由来するものには、免疫系を呼び出さず、人工抗体レベルを維持するために定期的な注入が必要であるという点で、受動ワクチンと呼ばれる注入抗体アプローチがある。 微小脳出血はこの過程の脅威になる可能性があります。
アミロイドβに対する抗体であるバピネツズマブは、以前に開発されていた。 しかし、この薬は第3相臨床試験で失敗した。 この抗体は、以前のAN-1792ワクチンによって誘発された天然抗体と本質的に同一であるように設計された。
最近の研究では、FDA承認のがん剤、PD-1阻害剤がアルツハイマー病の患者に有益であることが示されました。 研究は、アルツハイマー病のマウスモデルおよびPD-1に対する抗体を使用して、アミロイド-βプラークの統計的に有意な減少および改善された認知能力を実証した。
アミロイドβペプチドの産生を標的とする
ガンマセクレターゼ阻害
ガンマセクレターゼは、アミロイドベータペプチドの開発における基本的な構成要素であると考えられるタンパク質複合体である。 ガンマセクレターゼ阻害剤、セマガセスタットは、臨床試験においてアルツハイマー病患者に何の利益も示さなかった。
ガンマセクレターゼ調節
タレンフルビル（MPC-7869、以前のR-フルビプロフェン）は時には選択的アミロイドβ42低下剤と呼ばれるガンマセクレターゼモジュレーターである。 これは、ペプチドのより短い形態に有利な毒性アミロイドベータの生成を減少させると考えられている。 2008年7月にタレンフルビルに関するマイナスの結果が発表され、さらなる開発が中止されました。
ベータセクレターゼ阻害
アムジェンとノバルティスは、2015年10月現在、経口βセクレターゼ阻害剤CNP520の共同開発契約を締結しました。
金属 – タンパク質相互作用減衰
PBT2は、アミロイドベータ凝集のために必要な触媒として保持されている脳脊髄液から銅および亜鉛を除去する8-ヒドロキシキノリンである。 この薬剤は、アルツハイマー病初期の第II相試験であり、予備的に有望であるが詳細は報告されていない。
スタチン
スタチンであるシンバスタチンは、脳血管内皮細胞を刺激してベータアミロイド放出器を作製する。 このスタチンの使用は、疾患の発症の減少と因果関係を有する可能性がある。
代謝矯正
このアプローチは、多くの他の神経変性疾患に共通するアルツハイマー病の顕著な側面、すなわちエネルギー欠乏に基づいている。 アルツハイマー病患者の脳におけるインシュリン不足症の場合に初めて注目されている。 そのため、アルツハイマー病は3型糖尿病と呼ばれており、インスリン修飾療法は製薬のパイプラインに含まれています。
その他の医薬品
アルツハイマー病を治療するためのいくつかの他の医薬品が調査中である。
アロプレグナロロン
Allopregnanoloneは潜在的な薬剤として同定されています。 高齢者やADの脳におけるアロプレグナノロンの減少などの神経ステロイドのレベル。 Allopregnanoloneは、ADのマウスモデルにおける認知障害を逆転させる神経発生を助けることが示されている。
アンジオテンシン受容体遮断薬
米国退役軍人局システムで500万人の患者記録を遡って分析した結果、異なるタイプの一般に使用されている抗高血圧薬は、非常に異なるAD転帰を有することが判明した。 アンジオテンシン受容体遮断薬（ARB）を服用している患者は、他の抗高血圧薬を使用する患者よりもADを発症する可能性が35〜40％低い。
抗生物質療法
アルツハイマー病の動物モデルにおける抗生物質を用いたいくつかの研究は、ミノサイクリンおよびドキシサイクリンが、ニューロン死の防止および疾患の発症の遅延において保護効果を発揮することを示した。
McMaster大学でのドキシサイクリンとリファンピンによる抗生物質療法の予備試験では、この病気の進行を遅らせるのに効果的であることが示されました：「結論として、ドキシサイクリンとリファンピンの3ヶ月コースは6ヶ月のフォローアップ軽度から中等度のAD患者では、 プールされた指標のAUC分析を用いて同じデータを再検討すると、12ヶ月間にわたり有意な治療効果が示された。しかし、これらの予備的知見をその後のより大きな試験で追跡したところ、「ドキシサイクリンまたはリファンピンは、単独でまたは組み合わせて、アルツハイマー病における認知または機能に有益な効果を有さない」ことがわかった。
抗ウイルス療法
ADが抗ウイルス薬で治療される可能性は、単純ヘルペスウイルスとアミロイド斑のコロケーションを示す研究によって示唆されている。
カナビス
アルツハイマー病の認知低下および認知症を抑止するための大麻使用の可能性については限られた研究がなされており、2015年の利益を示す高品質の結果はない。
ディメボン
また、2008年7月には、以前はロシアで入手可能だった抗ヒスタミン薬（Dimebon）をAD患者群に投与した研究が発表されました。 ディメボンを投与された群は、試験の6ヶ月間で幾分改善した（そしてこれは次の6ヶ月間継続した）が、プラセボ群は低下した。 残念ながら、連続第III相試験は、第一および第二のエンドポイントにおいて有意な正の効果を示さなかった。 スポンサーは2010年3月に、フェーズⅢ臨床試験の初期結果が、薬物が十分に耐容されたが、その結果はプラセボ対照と有意に異ならないことを示した。
エタネルセプト
エタネルセプトはアルツハイマー病で研究されている。 その使用は議論の余地があります。
インスリン感作物質および鼻腔内インスリン
最近の研究では、インスリン抵抗性とAD（インスリンに対する脂肪細胞の感受性は老化とともに低下する可能性がある）との関連が示唆されています：臨床試験では、特定のインスリン抵抗性改善薬「ロシグリタゾン」がAD患者のサブセットにおいて認知を改善しました。 インビトロで、主要な皮質ラットニューロンに対するロシグリタゾンの有益な効果が実証されている。 最初の研究では、体内の残りの部分で最小限のインスリン増加で脳内のインスリンレベルを上昇させる鼻腔内インスリンが使用されることが示唆されている。 前臨床試験は、ADをモデリングする糖尿病トランスジェニックマウスにおいて全身注射後数分以内にインスリンが脳から可溶性β-アミロイドを除去することを示している。
塩化メチルチオニウム
2008年7月、研究者らはTauポリマーを溶解した塩化メチルチオニニウム（MTC）（商品名：Rember）から肯定的な結果を発表した。 フェーズⅡの結果は、軽度から中等度のADにおける疾患の経過を修正することに成功した最初の治療であることを示しています。
シグマ受容体
もともとは不可解なタンパク質と考えられていたシグマ-1受容体は、細胞の小胞体においてユニークなリガンド調節分子シャペロンとして同定されています。 この発見は、アルツハイマー病を含む多くの神経学的疾患におけるこの受容体の多くの提案された役割の概説につながった。
トランスレータータンパク質
2013年の研究は、トランスロケータータンパク質がマウスのアルツハイマー病を予防し、部分的に治療することができることを示した。
TrkBアゴニスト
R7は、脳由来神経栄養因子（BDNF）の主受容体であるTrkBのアゴニストである7,8-ジヒドロキシフラボンのプロドラッグである。 R7は、現在、アルツハイマー病の治療のための前臨床開発にある。
疾患修飾薬候補
アルツハイマー病の後期臨床試験における疾患修飾候補
| 目標/アプローチ | ノート（理論） | 候補者名 | 試用段階 | トライアル開始日 | 期待される終了日 | 計画的登録 | ターゲットとするAD人口（重大度） | 標的とされるAD集団（遺伝的） | コメント |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| ガンマセクレターゼモジュレーター/ NSAID | アミロイドベータの産生を、より短期および低毒性の種にシフトさせる。 γ-セクレターゼを標的とする。 | R-フルルビプロフェン（Flurizan、MPC-7869） | フェーズIII（完了） | 2005年2月 | 2008年5月 | 1,600 | マイルド | 該当なし | Myriad Geneticsは、この薬物が思考能力や患者の日常活動をプラセボ群よりも有意に向上させなかったと結論づけた。2008年6月30日、彼らはもはや薬物を開発しないと発表した |
| ガンマセクレターゼ阻害剤 | アミロイドβレベルを低下させるガンマセクレターゼを阻害する | セマガセスタット（LY450139） | フェーズIII（完了） | 2008年9月 | 2011年4月 | 1,100 | 軽度から中等度 | 該当なし | 2010年8月17日、Eli Lillyは、「病気の進行を遅らせず、日常生活の活動を行う能力と認知の悪化に関連していたため、セマサートセットの開発を中止する」と発表しました。また、「皮膚がんのリスク上昇に関連している」 |
| アミロイドβに対する抗体 | AN-1792によって引き起こされる天然抗体を模倣する | バピネオズマブ（aab-001） | フェーズIII（完了） | 2007年12月 | 2012年4月 | 1,121 | 軽度から中等度 | アポリポタンパク質E4キャリアのみ | 2012年8月6日、ファイザーとジョンソン＆ジョンソンは、「バピネオズマブの静脈内製剤の開発を終了する」と述べた。バイオマーカー分析では、バピネツズマブはその標的に関与しているが、有益ではないことが示された」と述べている。 |
| アミロイドβに対する抗体 | AN-1792によって引き起こされる天然抗体を模倣する | バピネオズマブ（aab-001） | フェーズIII（完了） | 2007年12月 | 2012年6月 | 1,331 | 軽度から中等度 | アポリポタンパク質E4非キャリアのみ | 2012年8月6日、ファイザーとジョンソン＆ジョンソンは、「バピネオズマブの静脈内製剤の開発を終了する」と述べた。バイオマーカー分析では、バピネツズマブはその標的に関与しているが、有益ではないことが示された」と述べている。 |
| 金属 – タンパク質相互作用の減衰 | 主要ターゲットは銅と亜鉛です。 脳脊髄液から銅と亜鉛を除去します。 | PBT2（8-ヒドロキシキノリン） | フェーズII（完了） | 2006年12月 | 2007年12月 | 80 | 早期アルツハイマー病 | 該当なし | 「脳前駆/軽度アルツハイマー病患者におけるベータアミロイド斑のレベルの統計的に有意な低下の主要評価項目を満たしていない」「脳の代謝活動、認知および機能の二次エンドポイントは改善されなかったが、海馬の脳容積を維持する傾向があった」「具体的には、プラセボ群と比較して、より少ない萎縮があった。 |
| アミロイドβの線維化 | 神経毒性線維を分解し、アミロイドペプチドがアミロイド斑を形成するのではなく身体をクリアすることを可能にする。 | ELND005（AZD-103、scyllo-Inositol） | フェーズII（完了） | 2007年12月 | 2010年5月 | 353 | 軽度から中等度 | 該当なし | フェーズⅠは2007年8月までに奨励された結果をもたらしました。2009年12月、ElanとTransitionはフェーズⅡ試験を変更して、「重篤な有害事象の割合がより高くなるように、高用量群（1000mgおよび2000mgを1日2回投与）において、「死亡」を示した。それは米国FDAから速いトラック指定を受けています。 |
| 神経保護 | 神経保護ペプチド、鼻腔内 | AL-108 | フェーズII（完了） | 2007年1月 | 2008年1月 | 120 | 軽度認知障害 | 該当なし | 成功とみなした。フェーズⅢは[疑わしいを開始する] |
| 脳細胞アポトーシス阻害剤 | 神経毒性ベータアミロイドタンパク質の作用をブロックし、L型カルシウムチャネルを阻害し、AMPAおよびNMDAグルタミン酸受容体の作用を調節し、ミトコンドリアの孔を含む新規な標的をブロックすることによって神経保護効果を発揮し、 α-アドレナリン作動性、5-HT 2C 、5-HT5Aおよび5-HT 6を含む他の受容体の数 | ラトリプレジン（商品名：ディメボン） | フェーズII（完了） | 2006年9月 | 2007年11月（実績） | 183 | 軽度から中等度 | 該当なし | 2010年3月、ファイザーは第Ⅲ相連結訴訟が第一次および第二次エンドポイントを満たさなかったことを発表しました。2012年1月、フェーズⅢのCONCERT研究が共同のプライマリエンドポイントを満たしていないと発表されました。CONTACT試験とCONSTELLATION試験の両方を終了した。MedicationとPfizerはディメボンの開発を中止し、共同開発とマーケティングの共同作業を終了することに決めました。 |
| アミロイドβに対する天然抗体 | ヒト血漿源が供給を制限する | IVIg | フェーズII（完了） | 2006年2月 | 2007年6月 | 24 | 軽度から中等度 | 該当なし | 成功とみなした。フェーズIII開始 |
| ワクチンからアミロイドベータ | 注射されたアミロイドベータ（活性型ワクチン） | ACC-001 | フェーズⅡ | 2007年11月 | 2012年3月 | 228 | 軽度から中等度 | 該当なし | 有名なAN-1792ワクチン試験の続編 |
非イメージングバイオマーカー
最も広く使用されているバイオマーカーは、脳脊髄液中で測定されるペプチドβ-アミロイド1-42（Aβ42）である。 Aβ42のレベルは、ベータアミロイド陽電子放射断層撮影法（PET）と高い一致性を有し、両方の方法とも同等に高い精度で前頭前野を検出する。
研究によると、ADを有する人々は、グルタメート（Glu）ならびにGlu /クレアチン（Cr）、Glu / myo-イノシトール（mI）、Glu / N-アセチルアスパルテート（NAA）およびNAA / Cr比ふつうの人。 NAA / Crの減少と海馬グルタミン酸の減少の両方がADの早期指標となる可能性がある。
アルツハイマー病患者の小さなコホートを用いた初期の研究では、ADの自己抗体マーカーが同定されている可能性がある。 これらのマーカーの適用性は不明である。
2011年の小規模なヒトの研究では、酸化ストレスに応答して血中デヒドロエピアンドロステロン（DHEA）の変動をモニターすることが有効な代理試験になる可能性があることが判明しました：MCI患者はDHEA変異を有さず、
ドイツザールラント大学の202人の患者に関する2013年の研究では、血液中の12のマイクロRNAが、アルツハイマー病の診断において93％正確であることが分かった。
超音波療法
アミロイド斑の脳をクリアすることを目的とした非侵襲性の超音波技術を用いたラットでの予備的な結果はScience Translational Medicineに報告されました。 オーストラリアのチームは、この戦略を、超音波を脳組織に照射すると説明しています。 高周波数で振動することにより、血液由来の微小気泡と結合した音波は、血液脳関門を開放することができ、脳の防御を数時間（脳の小膠細胞を活性化するように刺激し、また、薬物や免疫系に脳へのアクセスを与える）。 チームは、ベータアミロイド塊で重要な消失を観察したことを報告した。その機能は、基本的には廃棄物除去と結びついているため、小膠細胞に起因する変化である。 脳実質に付随する損傷（ベータアミロイドプレートを取り囲んでいた組織、または他の場所のいずれか）の損傷なしに、それらを試験したマウスの75％において失われた記憶および認知機能を完全に回復させた。 治療されたマウスは、3つの記憶課題、すなわち迷路、新しい物体を認識させるための試験、および避けるべき場所を記憶するための試験の3つの改善された性能を示したと報告されている。 これらの結果で、チームは最終的に2017年にヒト試験を実施するために、羊やサルなどのより高い動物モデルで試験を開始する予定です。
バイオインフォマティクスアプローチ
インシリコ研究は多くの異なる分野でアルツハイマー病（AD）の理解を進めてきたが、バイオインフォマティクスツールは既知のデータに偏っているため、これらの方法論にはまだ限界がある。 それにもかかわらず、公に利用可能なバイオインフォマティクスツールとデータベースを使用することで得られた知見は、新たな治療法を発見し、ADの治療法を容易にするための新たな疑問を提起する手段となりました。
病因とバイオマーカー
マイクロアレイデータセットで得られた遺伝子発現パターンから、細胞生理学と疾患との相関を明らかにすることができる。 発散研究（例えば、遺伝子発現の差異および分布パターンの確率を解釈するJensen-Shannon発散計算）は、ADと正常な加齢の脳との間の遺伝子発現分布の差異を明らかにする。 すなわち、正常な老化脳と負の相関があるが、AD脳と正の相関がある発現遺伝子は、AD診断および治療のための可能なバイオマーカーである。 KEGGとPATHWAYスタジオを組み合わせたATP5C1、COX6A1、NDUFV2、PLCB1、およびPPP3CAは、代謝およびミトコンドリア関連遺伝子であり、ADサンプルで減少していることが示されています。 さらに、カルシウムホメオスタシスおよびインスリンシグナル伝達などの代謝異常調節も、ADの発症に寄与することが確認されている。 カルシウムおよびインスリンシグナリングに関連する遺伝子は、GATHER（ゲノムシグネチャ分析のためのオンラインバイオインフォマティクスツール）を使用して見出される。 実際、インスリンシグナル伝達障害およびADは、多くのレベルで関連していると考えられている。 機能性タンパク質配列アラインメント（ClustalW、MUSCLEなど）および系統解析（Phylip、Megaなど）は、アセチルコリンエステラーゼ（AChE）とブチリルコリンエステラーゼ（BChE）がこれら2つの疾患において高度に関連していることを示しています。 増加したBChEは、変化したリポタンパク代謝およびインスリン非感受性に寄与し、相関研究において高血圧および糖尿病と正の相関がある。AChEは、AD治療の主な標的の1つである神経伝達物質アセチルコリン（ACh）の安定化を可能にする。 しかしながら、最近のインシリコ薬理学的研究では、薬物 – 疾患相互作用を調べて、AChE阻害剤はAD治療の答えではないかもしれないことを示した。 カルシウム恒常性および細胞周期およびアポトーシスの遺伝子改変を調節するPKC、ARG、HDACおよびGSK3阻害剤は、AD投薬の将来の標的であり得る。
ニューロンの可塑性は、ADの進行の研究において無視することができない認知機能における重要な要素である。 マイクロアレイ研究は、NEFM、NEFLおよびSV2Bが、重度のAD患者から得られた試料において高度に下方制御されることを見出した。 NEFLは、変異した場合、運動ニューロンにおける軸索のhypotrophyに関連することが示されている神経フィラメント遺伝子である。 しかしながら、神経フィラメント（NEFLおよびNEFM）は、ADの代わりにCharcot-Marie-Toothという神経学的疾患に関与することが報告されており、他の神経学的疾患に対するADの未知の可能性を示している。 SV2Bは、ADにおいてダウンレギュレートされ、神経変性、特にシナプスカルシウム調節エキソサイトーシスに関連することが示されている別の遺伝子である。 神経シナプスおよび神経可塑性を担う遺伝子のダウンレギュレーションは、AD病因であるEGR（early growth response）に関連することが判明している別のタンパク質ファミリーに関連している。 このEGRは、抗AD治療薬の将来の経路の1つとして挙げられている、PI3K / Akt経路を介してアップレギュレートされたFOXO1（Forkhead Box O1）によって調節される。 計算法を用いたこれらの知見は、異なる研究の結びつきを可能にし、疾患の複雑さの理解を容易にし、ADの新たな可能なバイオマーカーに導く。
薬理学
AD症状の現在の治療法は、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤およびN-メチル-D-アスパルテート受容体（NMDA）アンタゴニストである。 AD薬理学研究に関する現在の文献に基づいて、薬物薬物疾患疾患および薬物疾患モデルにおける差次的に発現する遺伝子を分析することにより、潜在的にAD症状より多くを治療する新規医薬品の発見が可能になる。 コネクティビティマップ（cMap）などの分析ツールは、公的に利用可能なマイクロアレイデータからの薬物 – 疾患相互作用に用いられた。 cMapベースの解釈からの遺伝子サインは、一般的な抗AD薬（タクリン、ドネペジル、ガランタミン、メマンチンおよびリバスチグミン）が最終的な薬物リストに挙げられていないことを示した。 むしろ、細胞増殖、Wntおよびインスリン経路の下流エフェクター、エピジェネティックな修飾、および細胞周期調節を阻害する他の化合物が、最終的な抗AD薬物リストのトップの中にあった。 これらの知見はさらに、ADは変性および成長調節不全の疾患であるという事実を支持した。実際に、マイクロアレイデータセットおよびcMap薬物 – 疾患モデルの解析から得られた抗AD薬物の最終的なリストは、ADおよび糖尿病の共通のエフェクター、グリコーゲンシンターゼキナーゼ3（GSK3：高リン酸化に関連することが判明している酵素タウタンパク質の） – 2つの病気の間の関係を確認した。 KEGG、WikiPathways、Reactome、Biocarta、およびNetworkAnalystを用いたADマイクロアレイデータセットから得られた遺伝子のさらなる経路およびネットワーク解釈は、表皮成長因子（EGF）およびその受容体がADの病因と強く関連していることを示した。 EGFRは、膜貫通タンパク質であり、インスリン受容体（Ras / Raf / MakおよびPI3K / Akt）と共通の経路を共有するHER / ErbB受容体ファミリーのメンバーである。 さらに、アミロイドタンパク質前駆体（APP）は、ネットワーク分析に基づいて間接的に関連することが見出された。 Aβ（ADの診断所見の1つ）はEGFRを活性化し、受容体の阻害はAβを過剰発現したショウジョウバエの記憶障害を改善する。GSK3をブロックする薬物は、PI3K / Akt経路に影響を与え、EGFRがAD治療の医薬品の新たな標的となり得ることが示された。