2014年4月，正在进行315项开放式临床试验，以了解和治疗阿尔茨海默病。 这些研究中有42项是公开的，人类进行三期试验，最后一步是在美国食品药品管理局（FDA）批准和营销之前。 在2002-2012的十年中，在第一阶段，第二阶段或第三阶段试验中评估了244种化合物，其中只有一种（美金刚）获得了FDA的批准（尽管其他一些仍在进行中）。
有不同的方法。 一种方法是减少淀粉样蛋白β，例如用bapineuzumab，一种针对轻度至中度阶段患者的III期研究中的抗体; semagacestat，一种γ-分泌酶抑制剂，MPC-7869; 和UB-311，ACC-001或CAD106，抗淀粉样蛋白β的疫苗。 其他方法是神经保护剂，如AL-108（II期完成）; 或者金属 – 蛋白质相互作用衰减，如PBT2的情况（II期完成）。 另一种方法是使用一般的认知增强剂，美金刚是一种在美国和欧盟批准用于治疗中度至重度AD症状的药物。 在动物中，超声已被用于穿透血脑屏障并激活小胶质细胞以消除β淀粉样蛋白并恢复记忆功能。 最后，对阿尔茨海默病的起源和机制进行了基础研究。
临床开发中的治疗方法
阿尔茨海默病的几种潜在治疗方法正在研究中，包括在3期临床试验中研究的几种化合物。 最重要的临床研究集中于潜在治疗潜在的疾病病理学，其中淀粉样蛋白β的减少是所研究化合物的共同目标。
对β淀粉样蛋白的免疫疗法
阿尔茨海默氏症的免疫疗法或疫苗接种刺激免疫系统攻击β-淀粉样蛋白。 一种方法是主动免疫，其将刺激永久性免疫应答。 疫苗AN-1792在小鼠和早期人体试验中显示出前景，但在2002年的II期试验中，6％的受试者（300个中的18个）出现类似脑膜脑炎的严重脑炎，并且试验停止。 在长期随访中，20％的受试者已经发展出高水平的β-淀粉样蛋白抗体。 虽然安慰剂患者和非抗体应答者恶化，但这些抗体应答者在神经心理学测试电池评估中表现出一定程度的认知稳定性（尽管没有通过其他措施），并且他们的脑脊液中蛋白质tau水平较低。 这些结果可能表明抗体应答组中的疾病活性降低。 尸检发现免疫导致淀粉样蛋白斑清除，但不能阻止进行性神经变性。
ACC-001的一项IIA期研究是AN-1792的修改版，目前正在招募受试者。
发现一种Aβ疫苗在小鼠模型中对包涵体肌炎有效。
被动免疫疗法
还衍生自AN-1792免疫疗法程序，存在一种被称为被动疫苗的输注抗体方法，因为它不会引起免疫系统并且需要定期输注以维持人工抗体水平。 微脑出血可能对这一过程构成威胁。
Bapineuzumab是淀粉样蛋白β的抗体，之前正在开发中; 然而，该药物在3期临床试验中失败。 设计抗体与早期AN-1792疫苗触发的天然抗体基本相同。
最近的一项研究表明，FDA批准的抗癌药物PD-1抑制剂可能有益于阿尔茨海默病患者。 该研究使用阿尔茨海默病的小鼠模型和抗PD-1的抗体来证明淀粉样蛋白β斑块的统计学显着降低和改善的认知表现。
针对淀粉样蛋白β肽的产生
Gamma分泌酶抑制
γ分泌酶是一种蛋白质复合物，被认为是淀粉样蛋白β肽开发的基本组成部分。 γ-分泌酶抑制剂semagacestat在临床试验中未能对阿尔茨海默病患者有任何益处。
Gamma分泌酶调节
Tarenflurbil（MPC-7869，以前的R-氟比洛芬）是一种γ分泌酶调节剂，有时称为选择性淀粉样蛋白β42降低剂。 据信减少了有毒淀粉样蛋白β的产生，有利于较短形式的肽。 2008年7月宣布了关于tarenflurbil的负面结果，并取消了进一步的开发。
β分泌酶抑制
截至2015年10月，Amgen和诺华公司已达成共同开发协议，以推进口服β分泌酶抑制剂CNP520。
金属 – 蛋白质相互作用衰减
PBT2是一种8-羟基喹啉，可从脑脊髓液中去除铜和锌，这些脑胶液被认为是β淀粉样蛋白聚集的必要催化剂。 这种药物已经进入早期阿尔茨海默氏症的II期试验，并且已经报道了初步有希望但未详细的结果。
他汀类药物
他汀类药物辛伐他汀刺激脑血管内皮细胞产生β-淀粉样蛋白喷射物。 该他汀类药物的使用可能与疾病的发展减少有因果关系。
代谢矫正
这种方法基于阿尔茨海默病的突出方面，这是许多其他神经退行性疾病常见的：能量缺乏。 首先注意到阿尔茨海默病患者大脑中胰岛素不足的情况。 因为阿尔茨海默病被称为3型糖尿病，胰岛素修饰疗法在药物管道中。
其他药品
其他几种药物正在研究中治疗阿尔茨海默病。
别孕烯醇酮
Allopregnanolone已被确定为潜在的药物。 在老年和AD中，神经甾体（例如allopregnanolone）的水平在脑中下降。 Allopregnanolone已被证明有助于神经发生，从而逆转AD小鼠模型中的认知缺陷。
血管紧张素受体阻滞剂
美国退伍军人事务部系统对500万患者病历的回顾性分析发现，不同类型的常用抗高血压药物的AD结果差异很大。 服用血管紧张素受体阻滞剂（ARBs）的患者发生AD的可能性比使用其他抗高血压药物的患者低35-40％。
抗生素治疗
几项在阿尔茨海默病动物模型中使用抗生素的研究表明，米诺环素和强力霉素在预防神经元死亡和减缓疾病发作方面发挥了保护作用。
麦克马斯特大学用强力霉素和利福平进行抗生素治疗的初步试验表明，它可以有效延缓疾病的进展：“总之，3个月的强力霉素和利福平疗程在随访6个月后减少了认知功能恶化在患有轻度至中度AD的患者中。“ 使用“汇总指数的AUC分析显示在12个月期间显着的治疗效果”对相同数据进行重新检查。然而，当这些初步研究结果随后进行更大规模的试验时，他们发现“强力霉素或利福平单独或联合用药对[阿尔茨海默病]的认知或功能没有任何有益作用。”
抗病毒治疗
研究表明单纯疱疹病毒与淀粉样蛋白斑块的共置可能会使抗病毒药物治疗AD。
麻
关于可能使用大麻来阻止阿尔茨海默病患者认知能力下降和痴呆的研究很少，没有高质量的结果表明2015年有任何好处。
于Dimebon
同样在2008年7月，一项研究公布了一项研究，其中一项原先在俄罗斯获得的抗组胺药Dimebon被送给一组AD患者。 接受Dimebon治疗的组在研究的6个月内有所改善（接下来的6个月持续），而安慰剂治疗组则恶化。 不幸的是，连续的III期试验未能在主要和次要终点显示出显着的积极效果。 提交者在2010年3月承认，III期试验的初步结果显示，尽管该药物耐受性良好，但其结果与安慰剂对照没有显着差异。
依那西普
依那西普正在研究阿尔茨海默病。 它的使用是有争议的。
胰岛素增敏剂和鼻内胰岛素
最近的研究表明，胰岛素抵抗与AD之间存在关联（脂肪细胞对胰岛素的敏感性会随着衰老而下降）：在临床试验中，某种称为“罗格列酮”的胰岛素增敏剂可改善AD患者的认知; 罗格列酮对原代皮质大鼠神经元的体外有益作用已得到证实。 初步研究表明，鼻内胰岛素，增加大脑中的胰岛素水平，其他身体的胰岛素增加最少，也可能被利用。 临床前研究表明，在糖尿病转基因小鼠模型AD中，胰岛素在全身注射后几分钟内从脑中清除可溶性β-淀粉样蛋白。
甲基硫堇氯化物
2008年7月，研究人员宣布了溶解Tau聚合物的甲基硫堇氯化物（MTC）（商品名：Rember）的阳性结果。 II期结果表明，它是第一种在轻度至中度AD中改变病程的成功疗法。
Sigma受体
最初被认为是一种神秘的蛋白质，sigma-1受体已被鉴定为细胞内质网中独特的配体调节分子伴侣。这一发现导致对许多神经系统疾病（包括阿尔茨海默病）中该受体的许多拟议作用进行了回顾。
易位蛋白
2013年的一项研究表明，易位蛋白可预防和部分治疗小鼠的阿尔茨海默病。
TrkB激动剂
R7是7,8-二羟基黄酮的前药，TrkB是脑源性神经营养因子（BDNF）的主要受体TrkB的激动剂。 R7目前正处于治疗阿尔茨海默病的临床前开发阶段。
疾病调节候选药物
在阿尔茨海默病的晚期临床试验中改变疾病的候选者
| 目标/方法 | 笔记（理论） | 候选人名字 | 试用阶段 | 试用开始日期 | 预计结束日期 | 计划注册 | 针对AD人群（严重程度） | 针对AD人群（遗传） | 评论 |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Gamma Secretase Modulator / NSAID | 将β淀粉样蛋白β转化为较短且毒性较低的物种。 靶向γ-分泌酶。 | R-flurbiprofen（Flurizan，MPC-7869） | 第三阶段（已完成） | 2005年2月 | 2008年5月 | 1600 | 温和 | N / A | Myriad Genetics得出结论，与安慰剂患者相比，该药物并未提高患者的思维能力或患者日常活动能力。他们在2008年6月30日宣布，他们将不再开发这种药物 |
| Gamma分泌酶抑制剂 | 抑制Gamma分泌酶，降低淀粉样蛋白β水平 | Semagacestat（LY450139） | 第三阶段（已完成） | 2008年9月 | 2011年4月 | 1100 | 轻度至中度 | N / A | 2010年8月17日，礼来公司宣布将“停止发展semagacestat”，因为它“不会减缓疾病进展，并且与认知能力和日常生活活动的能力恶化有关。”此外，它“与皮肤癌风险增加有关”。 |
| 淀粉样蛋白β抗体 | 模拟由AN-1792触发的天然抗体 | 巴匹珠单抗（AAB-001） | 第三阶段（已完成） | 2007年12月 | 2012年4月 | 1,121 | 轻度至中度 | 仅载脂蛋白E4载体 | 2012年8月6日，辉瑞公司和强生公司表示，他们正在“停止开发bapineuzumab静脉注射制剂”。III期试验“显示对认知或功能结果没有治疗效果。生物标志物分析显示bapineuzumab参与其目标，但没有任何益处。” |
| 淀粉样蛋白β抗体 | 模拟由AN-1792触发的天然抗体 | 巴匹珠单抗（AAB-001） | 第三阶段（已完成） | 2007年12月 | 2012年6月 | 1331 | 轻度至中度 | 仅载脂蛋白E4非载体 | 2012年8月6日，辉瑞公司和强生公司表示，他们正在“停止开发bapineuzumab静脉注射制剂”。III期试验“显示对认知或功能结果没有治疗效果。生物标志物分析显示bapineuzumab参与其目标，但没有任何益处。” |
| 金属 – 蛋白质相互作用衰减 | 主要目标是铜和锌。 去除脑脊液中的铜和锌。 | PBT2（8-羟基喹啉） | 第二阶段（已完成） | 2006年12月 | 2007年12月 | 80 | 早期阿尔茨海默病 | N / A | “未达到主要终点，即大脑前驱/轻度阿尔茨海默病患者中β-淀粉样斑块水平的统计学显着降低。”“在大脑代谢活动，认知和功能的次要终点没有观察到改善;但是，存在保持海马脑容量的趋势”。“具体来说，相对于安慰剂组，萎缩较少。” |
| β淀粉样蛋白的纤维化 | 分解神经毒性纤维，使淀粉样蛋白肽清除体内，而不是形成淀粉样蛋白斑。 | ELND005（AZD-103，scyllo-Inositol） | 第二阶段（已完成） | 2007年12月 | 2010年5月 | 353 | 轻度至中度 | N / A | 第一阶段在2007年8月之前产生了令人鼓舞的结果。2009年12月，Elan和Transition联合报告，第二阶段研究已经过修改，因为“严重不良事件的发生率更高，包括9例死亡，“在较高剂量组（1000毫克和2000毫克，每天两次）。它已获得美国FDA的快速指定。 |
| 神经保护 | 神经保护肽，鼻内 | AL-108 | 第二阶段（已完成） | 2007年1月 | 2008年1月 | 120 | 轻度认知障碍 | N / A | 视为成功;第三阶段开始[可疑 ] |
| 脑细胞凋亡抑制剂 | 通过多种机制进行操作：阻断神经毒性β-淀粉样蛋白的作用并抑制L型钙通道，调节AMPA和NMDA谷氨酸受体的作用，可通过阻断涉及线粒体孔的新靶标发挥神经保护作用，并阻断其他受体的数量，包括α-肾上腺素能，5-HT 2C ，5-HT 5A和5-HT 6 | latrepirdine（商品名：Dimebon） | 第二阶段（已完成） | 2006年9月 | 2007年11月（实际） | 183 | 轻度至中度 | N / A | 2010年3月，辉瑞宣布第三阶段CONNECTION试验未能满足其主要和次要终点。2012年1月，宣布第三阶段CONCERT研究未达到其共同主要终点。CONTACT和CONSTELLATION试验均已终止。Medivation和Pfizer停止了Dimebon的开发，因此决定结束他们的共同开发和营销合作。 |
| 天然抗体β淀粉样蛋白 | 人体等离子源限制供应 | 静脉注射免疫球蛋白 | 第二阶段（已完成） | 2006年2月 | 2007年6月 | 24 | 轻度至中度 | N / A | 视为成功;第三阶段开始 |
| β淀粉样蛋白疫苗 | 注射修饰的β淀粉样蛋白（活性疫苗） | ACC-001 | 第二阶段 | 2007年11月 | 2012年3月 | 228 | 轻度至中度 | N / A | 着名的AN-1792疫苗试验续集 |
非成像生物标志物
最广泛使用的生物标志物是肽β-淀粉样蛋白1-42（Aβ42），其在脑脊髓液中测量。 Aβ42的水平与β-淀粉样蛋白正电子发射断层扫描（PET）具有高度一致性，并且两种方法都以同样高的准确度检测前驱AD。
研究还表明，AD患者谷氨酸（Glu）减少，Glu /肌酸（Cr），Glu /肌醇（mI），Glu / N-乙酰天冬氨酸（NAA）和NAA / Cr比值降低。普通人。 降低的NAA / Cr和降低的海马谷氨酸可能是AD的早期指标。
使用一小群阿尔茨海默病患者的早期研究可能已经确定了AD的自身抗体标记物。 这些标记的适用性尚不清楚。
2011年的一项小型人体研究发现，监测血液脱氢表雄酮（DHEA）对氧化应激反应的变化可能是一个有用的代理测试：患有MCI的受试者没有DHEA变异，而健康对照确实如此。
2013年对德国萨尔大学202人进行的一项研究发现，血液中的12个microRNA在诊断阿尔茨海默病方面准确率为93％。
超声治疗
在Science Translational Medicine中报道了用于非侵入性超声技术的大鼠的阳性初步结果，该技术旨在清除脑淀粉样斑块的大脑。 一个澳大利亚团队将该策略描述为将超声波发射到脑组织中。 通过高频振荡，声波与血液传播的微泡相结合，能够打开血脑屏障，从而减少大脑防御几个小时 – 一段时间，它们刺激大脑的小胶质细胞激活（和，另外，给予药物或免疫系统进入大脑）。 研究小组报告已观察到β-淀粉样蛋白团块的重要清除，这是小胶质细胞的变化，因为它们的功能基本上与废物清除有关; 并且75％的小鼠在测试它们时完全恢复了失去的记忆和认知功能，而没有伴随对脑实质的损害（在β-淀粉样蛋白板周围的组织或其他地方）。 据报道，治疗过的小鼠在三个记忆任务中表现出了改善的表现 – 一个迷宫，一个让他们识别新物体的测试，一个让他们记住他们应该避免的地方。 根据这些结果，该团队正计划开始使用更高的动物模型进行试验，例如绵羊和猴子，最终将在2017年进行人体试验。
生物信息学方法
虽然计算机研究已经在许多不同领域提升了我们对阿尔茨海默病（AD）的理解，但这些方法仍然存在局限性，因为生物信息学工具偏向于已知数据。 尽管如此，使用公开可用的生物信息学工具和数据库获得的结果为发现新的治疗方法和激发新问题提供了一个平台，以促进寻找治疗AD的过程。
发病机制和生物标志物
从微阵列数据集中获得的基因表达模式，可以揭示细胞生理学和疾病之间的相关性。 分歧研究（例如，解释基因表达差异和分布模式概率的Jensen-Shannon分歧计算）揭示AD与正常衰老大脑之间的基因表达分布差异。 也就是说，与正常衰老大脑呈负相关但与AD大脑正相关的表达基因是AD诊断和治疗的可能生物标志物。 结合KEGG和PATHWAY工作室，ATP5C1，COX6A1，NDUFV2，PLCB1和PPP3CA是代谢和线粒体相关基因，已显示在AD样品中减少。 此外，还发现代谢紊乱如钙稳态和胰岛素信号传导有助于AD的发作。 使用GATHER（用于分析基因组特征的在线生物信息学工具）发现与钙和胰岛素信号传导相关的基因。 事实上，胰岛素信号传导损伤和AD被认为在许多层面上是相关的。功能性蛋白质序列比对（例如ClustalW，MUSCLE）和系统发育分析（例如Phylip，Mega）证明乙酰胆碱酯酶（AChE）和丁酰胆碱酯酶（BChE）在这两种疾病中高度相关。 增加的BChE有助于改变脂蛋白代谢和胰岛素不敏感，并且在相关性研究中与高血压和糖尿病呈正相关。 AChE可以稳定神经递质乙酰胆碱（ACh），这是AD治疗的主要目标之一。 然而，最近的计算机药理学研究检查了药物 – 疾病相互作用，表明AChE抑制剂可能不是AD治疗的答案。 调节钙稳态和细胞周期和细胞凋亡的遗传修饰的PKC，ARG，HDAC和GSK3抑制剂可能是AD药物的未来靶标。
神经元可塑性是认知功能的关键参与者，在AD进展研究中不可忽视。 微阵列研究发现NEFM，NEFL和SV2B在从严重AD患者获得的样品中高度下调。 NEFL是一种神经丝基因，已被证明与突变时运动神经元中轴突的营养不良有关。 然而，两种神经丝（NEFL和NEFM）都被证明与神经系统疾病Charcot-Marie-Tooth有关，而不是AD，这表明AD与其他神经系统疾病之间可能存在未知的联系。SV2B是另一种在AD中下调的基因，并且已被证明与神经变性有关，特别是与突触钙调节的胞吐作用有关。 负责神经突触和神经可塑性的基因的下调与已发现与AD发病机理EGR（早期生长反应）相关的另一蛋白家族有关。 该EGR通过上调的FOXO1（Forkhead Box O1）通过PI3K / Akt途径调节，其被列为未来抗AD药物的途径之一。 使用计算方法的这些发现允许连接不同的研究并促进对疾病复杂性的理解以及指导新的可能的AD生物标志物。
药理
目前对AD症状的治疗是乙酰胆碱酯酶抑制剂和N-甲基-D-天冬氨酸受体（NMDA）拮抗剂。 基于目前关于AD药理学研究的文献，分析药物 – 药物，疾病 – 疾病和药物 – 疾病模型中的差异表达基因允许发现可能治疗超过AD症状的新型药物。 诸如连接图（cMap）的分析工具用于来自公众可获得的微阵列数据的药物 – 疾病相互作用。 基于cMap的解释的基因特征显示，常见的抗AD药物（他克林，多奈哌齐，加兰他敏，美金刚和利凡斯的明）未列入最终药物清单。 相反，抑制细胞增殖的下游效应物，Wnt和胰岛素途径，表观遗传修饰和细胞周期调节的其他化合物在最终的抗AD药物列表中位居前列。这些发现进一步支持了这样一个事实，即AD是一种变性和生长失调的疾病。 事实上，从分析微阵列数据集和cMap药物 – 疾病模型获得的抗AD药物的最终列表包含AD和糖尿病的共同效应物 – 糖原合酶激酶3（GSK3-已被发现与过度磷酸化有关的酶tau蛋白） – 证实了这两种疾病之间的联系。 使用KEGG，WikiPathways，Reactome，Biocarta和NetworkAnalyst从AD微阵列数据集获得的基因的进一步途径和网络解释显示表皮生长因子（EGF）及其受体与AD的发病机理强烈相关。 EGFR是跨膜蛋白和HER / ErbB受体家族的成员，其与胰岛素受体（Ras / Raf / Mak和PI3K / Akt）共享共同途径。 此外，基于网络分析发现淀粉样蛋白前体（APP）间接相关。 Aβ（AD的诊断发现之一）激活EGFR并且该受体的抑制改善了Aβ过表达的果蝇中的记忆障碍。 阻断GSK3的药物被发现影响PI3K / Akt途径，证明EGFR可能是药物治疗AD的新靶点。