Pesquisa da doença de Alzheimer

Em abril de 2014, havia 315 ensaios clínicos em andamento para entender e tratar a doença de Alzheimer. 42 desses estudos foram abertos, fase humana três ensaios, o último passo antes da aprovação e marketing da Administração de Alimentos e Medicamentos dos Estados Unidos (FDA).Na década de 2002 a 2012, 244 compostos foram avaliados em ensaios de Fase I, Fase II ou Fase III, e apenas um deles (memantina) recebeu a aprovação do FDA (embora outros ainda estivessem na calha).

Existem diferentes abordagens. Uma abordagem é reduzir o beta amiloide, por exemplo, com o bapineuzumab, um anticorpo em estudos de fase III para pacientes em estágio leve a moderado;semagacestat, um inibidor de? -secretase, MPC-7869; e UB-311, ACC-001 ou CAD106, vacinas contra amilóide beta. Outras abordagens são agentes neuroprotetores, como o AL-108 (fase II concluída); ou atenuação da interação metal-proteína, como é o caso de PBT2 (fase II concluída).Ainda outra abordagem é usar intensificadores cognitivos gerais, como pode ser o caso da memantina, um medicamento aprovado nos Estados Unidos e na União Européia para tratar sintomas de DA moderada a grave. Em animais, o ultrassom tem sido usado para penetrar a barreira hematoencefálica e ativar as células da microglia para eliminar a beta amilóide e restaurar a função da memória. Finalmente, há investigações básicas sobre a origem e os mecanismos da doença de Alzheimer.

Tratamentos em desenvolvimento clínico
Vários potenciais tratamentos para a doença de Alzheimer estão sob investigação, incluindo vários compostos sendo estudados em ensaios clínicos de fase 3. A pesquisa clínica mais importante está focada no tratamento potencial da patologia da doença subjacente, para a qual a redução da beta-amilóide é um alvo comum dos compostos sob investigação.

Imunoterapia para beta amilóide
A imunoterapia ou vacinação contra a doença de Alzheimer estimula o sistema imunológico a atacar a beta-amilóide. Uma abordagem é a imunização ativa, que estimularia uma resposta imune permanente. A vacina AN-1792 mostrou-se promissora em estudos com camundongos e em seres humanos, mas em um estudo de Fase II de 2002, 6% dos indivíduos (18 de 300) desenvolveram inflamação cerebral grave semelhante à meningoencefalite e o estudo foi interrompido. Em seguimento a longo prazo, 20% dos indivíduos desenvolveram altos níveis de anticorpos para beta-amilóide. Enquanto pacientes com placebo e não-respondedores de anticorpos pioraram, esses anticorpos-respondedores mostraram um grau de estabilidade nos níveis cognitivos conforme avaliado pela bateria de testes neuropsicológicos (embora não por outras medidas), e tinham níveis mais baixos da proteína tau no líquido cefalorraquidiano . Estes resultados podem sugerir redução da atividade da doença no grupo respondedor de anticorpos. Autópsias descobriram que a imunização resultou na depuração das placas amilóides, mas não impediu a neurodegeneração progressiva.

Um estudo da Fase IIA do ACC-001, uma versão modificada do AN-1792, está agora recrutando sujeitos.

Uma vacina Aβ mostrou ser eficaz contra miosite de corpos de inclusão em modelos de ratos.

Imunoterapia passiva
Também derivado do programa de imunoterapia AN-1792, existe uma abordagem de anticorpo infundida denominada vacina passiva, na medida em que não invoca o sistema imunológico e exigiria infusões regulares para manter os níveis de anticorpos artificiais. Hemorragias micro-cerebrais podem ser uma ameaça para este processo.

Bapineuzumab, um anticorpo para β amilóide, estava sendo desenvolvido anteriormente; no entanto, a droga falhou na fase 3 de ensaios clínicos. O anticorpo foi concebido como essencialmente idêntico ao anticorpo natural desencadeado pela vacina anterior AN-1792.

Um estudo recente mostrou que medicamentos contra o câncer aprovados pela FDA, os inibidores da PD-1, podem beneficiar pacientes com a doença de Alzheimer. O estudo utilizou um modelo de murganho da doen de Alzheimer e um anticorpo contra PD-1 para demonstrar uma reduo estatisticamente significativa nas placas? -Amildes e melhor desempenho cognitivo.

Direcionando a produção de peptídeo beta-amilóide
Inibição da gama secretase
A gama secretase é um complexo proteico que se acredita ser um bloco de construção fundamental no desenvolvimento do peptídeo beta-amilóide. Um inibidor da gama secretase, o semagacestat, não mostrou qualquer benefício para pacientes com doença de Alzheimer em ensaios clínicos.

Modulação Gamma Secretase
Tarenflurbil (MPC-7869, anteriormente R-flubiprofen) é um modulador da gama secretase às vezes chamado de um agente redutor beta-amilóide seletivo 42. Acredita-se que reduza a produção do beta amilóide tóxico em favor de formas mais curtas do peptídeo. Resultados negativos foram anunciados em relação ao tarenflurbil em julho de 2008 e o desenvolvimento posterior foi cancelado.

Inibição da beta secretase
Em outubro de 2015, a Amgen e a Novartis assinaram um acordo de co-desenvolvimento para progredir o inibidor da beta secretase oral CNP520.

Atenuação de interação metal-proteína
O PBT2 é uma 8-hidroxi quinolina que remove o cobre e o zinco do líquido cefalorraquidiano, que são considerados catalisadores necessários para a agregação beta-amilóide. Esta droga está em um estudo de Fase II para Alzheimer precoce e relatou resultados preliminarmente promissores, mas não detalhados.

Estatinas
A sinvastatina, uma estatina, estimula as células endoteliais vasculares do cérebro a criar um ejetor beta-amilóide. O uso desta estatina pode ter uma relação causal com o desenvolvimento diminuído da doença.

Correção Metabólica
Esta abordagem baseia-se no aspecto proeminente da doença de Alzheimer, que é comum em muitas outras doenças neurodegenerativas: o déficit energético. Em primeiro lugar, observou-se o caso da insuficiência de insulina no cérebro dos pacientes de Alzheimer. Por causa disso, a doença de Alzheimer tem sido chamada de diabetes tipo 3 e as terapias de modificação da insulina estão nos dutos farmacêuticos.

Outros produtos farmacêuticos
Vários outros produtos farmacêuticos estão sob investigação para tratar a doença de Alzheimer.

Allopregnanolone
A alopregnanolona foi identificada como um potencial agente farmacológico. Níveis de neuroesteróides como o declínio de allopregnanolone no cérebro na idade avançada e AD. A alopregnanolona tem demonstrado auxiliar a neurogênese que reverte os déficits cognitivos em um modelo de camundongo da DA.

Bloqueadores dos receptores da angiotensina
Uma análise retrospectiva de cinco milhões de registros de pacientes com o sistema do Departamento de Assuntos de Veteranos dos EUA descobriu que diferentes tipos de medicamentos anti-hipertensivos comumente usados ​​tinham resultados de DA muito diferentes. Os pacientes que tomavam bloqueadores dos receptores da angiotensina (BRA) tinham probabilidade 35-40% menor de desenvolver DA do que os que usavam outros anti-hipertensivos.

Terapia antibiótica
Vários estudos utilizando antibióticos em modelos animais da Doença de Alzheimer indicaram que a minociclina e a doxiciclina exerceram um efeito protetor na prevenção da morte de neurônios e retardando o início da doença.

Um estudo preliminar de antibioticoterapia com doxiciclina e rifampicina na Universidade McMaster indicou que foi eficaz em retardar o progresso da doença: “Em conclusão, um curso de 3 meses de doxiciclina e rifampicina reduziu a piora cognitiva aos 6 meses de acompanhamento em pacientes com DA leve a moderada “. Um reexame dos mesmos dados usando “AUC análise do índice agrupado mostrou efeito significativo do tratamento ao longo do período de 12 meses”. No entanto, quando esses achados preliminares foram acompanhados por um estudo posterior maior, eles descobriram que “a doxiciclina ou a rifampicina, isoladamente ou em combinação, não têm efeitos benéficos na cognição ou função na doença de Alzheimer”.

Terapia antiviral
A possibilidade de que a DA possa ser tratada com medicação antiviral é sugerida por um estudo que mostra o colocation do vírus herpes simplex com placas amilóides.

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Cannabis
Há uma pesquisa limitada sobre o possível uso de cannabis para deter o declínio cognitivo e demência na doença de Alzheimer, sem resultados de alta qualidade indicando qualquer benefício a partir de 2015.

Dimebon
Também em julho de 2008, os resultados foram anunciados de um estudo em que um anti-histamínico que anteriormente estava disponível na Rússia, Dimebon, foi dado a um grupo de pacientes com DA. O grupo que recebeu Dimebon melhorou um pouco durante os 6 meses do estudo (e isto continuou pelos próximos seis meses), enquanto os que receberam placebo se deterioraram. Infelizmente, o estudo de fase III consecutivo não mostrou efeitos positivos significativos nos desfechos primário e secundário. Os patrocinadores reconheceram em março de 2010 que os resultados iniciais do estudo de fase III mostraram que, embora a droga tenha sido bem tolerada, seus resultados não diferiram significativamente do controle com placebo.

Etanercept
Etanercept está sendo estudado na doença de Alzheimer. Seu uso é controverso.

Sensibilizadores de insulina e insulina intranasal
Estudos recentes sugerem uma associação entre a resistência à insulina e a DA (a sensibilidade das células adiposas à insulina pode diminuir com o envelhecimento): Em ensaios clínicos, um certo sensibilizador de insulina denominado “rosiglitazona” melhorou a cognição em um subconjunto de pacientes com DA; in vitro, foram demonstrados efeitos benéficos da rosiglitazona nos neurónios corticais primários de ratos. Pesquisas iniciais sugerem que a insulina intranasal, aumentando os níveis de insulina no cérebro com um aumento mínimo de insulina no resto do corpo, também pode ser utilizada. Estudos pré-clínicos mostram que a insulina elimina beta-amilóide solúvel do cérebro em poucos minutos após uma injeção sistêmica em camundongos diabéticos transgênicos modelando AD.

Cloreto de Metiltionínio
Em julho de 2008, pesquisadores anunciaram resultados positivos do cloreto de metiltionina (MTC), (nome comercial: Rember), uma droga que dissolveu polímeros Tau. Os resultados da Fase II indicam que é a primeira terapia que tem sucesso em modificar o curso da doença na DA leve a moderada.

Receptores sigma
Originalmente considerado uma proteína enigmática, o receptor sigma-1 foi identificado como uma única chaperona molecular regulada por ligantes no retículo endoplasmático das células. Esta descoberta levou à revisão de muitos papéis propostos deste receptor em muitas doenças neurológicas, incluindo a doença de Alzheimer.

Proteína Translocadora
Um estudo de 2013 mostrou que a proteína translocadora pode prevenir e tratar parcialmente a doença de Alzheimer em camundongos.

Agonistas do TrkB
R7 é um pró-fármaco da 7,8-di-hidroxiflavona, um agonista do TrkB, o principal receptor do fator neurotrófico derivado do cérebro (BDNF). R7 está atualmente em desenvolvimento pré-clínico para o tratamento da doença de Alzheimer.

Candidatos a medicamentos modificadores de doenças

Candidatos modificadores de doença em ensaios clínicos de estágio final para a doença de Alzheimer

Meta / Abordagem Notas (teóricas) nome do candidato Fase de avaliação Data de início do teste Data de término esperada Inscrição planejada População de DA alvo (gravidade) População de DA alvo (genética) Comentários
Gamma Secretase Modulator / NSAID Desloca a produção de beta amilóide para espécies mais curtas e menos tóxicas. Alvos γ-secretase. R-flurbiprofeno (Flurizan, MPC-7869) Fase III (completada) Fevereiro de 2005 Maio de 2008 1.600 Suave n / D A Myriad Genetics concluiu que a droga não melhorou a capacidade de raciocínio ou a capacidade dos pacientes de realizar atividades diárias significativamente mais do que os pacientes com placebo.Eles anunciaram em 30 de junho de 2008 que não estariam mais desenvolvendo a droga
Inibidor da Gamma Secretase Inibe Gamma Secretase, que reduz os níveis de beta amilóide Semagacestat (LY450139) Fase III (completada) Set 2008 Abr 2011 1.100 Leve a moderado n / D Em 17 de agosto de 2010, a Eli Lilly anunciou que “suspenderia o desenvolvimento do semagacestat”, já que “não retardava a progressão da doença e estava associada à piora … cognição e capacidade de realizar atividades da vida diária”.Além disso, está “associado a um aumento do risco de câncer de pele”.
Anticorpo para beta amilóide Imita o anticorpo natural desencadeado pelo AN-1792 Bapineuzumab (aab-001) Fase III (completada) Dez 2007 Abril de 2012 1,121 Leve a moderado Somente portadores de apolipoproteína E4 Em 6 de agosto de 2012, a Pfizer e a Johnson & Johnson disseram que estavam “terminando o desenvolvimento de uma formulação intravenosa” de bapineuzumab.Ensaios de Fase III “não mostraram nenhum efeito de tratamento em resultados cognitivos ou funcionais. Análises de biomarcadores indicaram que o bapineuzumab engajou seu alvo, mas não teve nenhum benefício”.
Anticorpo para beta amilóide Imita o anticorpo natural desencadeado pelo AN-1792 Bapineuzumab (aab-001) Fase III (completada) Dez 2007 Junho de 2012 1,331 Leve a moderado Apenas as não-portadoras de apolipoproteína E4 Em 6 de agosto de 2012, a Pfizer e a Johnson & Johnson disseram que estavam “terminando o desenvolvimento de uma formulação intravenosa” de bapineuzumab.Ensaios de Fase III “não mostraram nenhum efeito de tratamento em resultados cognitivos ou funcionais. Análises de biomarcadores indicaram que o bapineuzumab engajou seu alvo, mas não teve nenhum benefício”.
Atenuação de interação metal-proteína Os alvos primários são o cobre e o zinco. Remove o cobre e o zinco do líquido cefalorraquidiano. PBT2 (8-hidroxi quinolina) Fase II (concluída) Dez. 2006 Dez 2007 80 Doença de Alzheimer precoce n / D “Não atingiu o seu objetivo primário de uma redução estatisticamente significativa nos níveis de placas de beta-amilóide nos cérebros prodrômicos / pacientes com doença de Alzheimer leves.””Nenhuma melhora foi observada nos desfechos secundários de atividade metabólica cerebral, cognição e função; no entanto, houve uma tendência para a preservação do volume cerebral do hipocampo”.”Especificamente, houve menos atrofia em relação ao grupo placebo”.
Fibrilização de beta amilóide Quebra as fibrilas neurotóxicas, permitindo que os peptídeos amilóides liberem o corpo em vez de formar placas amilóides. ELND005 (AZD-103, cilo-Inositol) Fase II (concluída) Dez 2007 Maio de 2010 353 Leve a moderado n / D A Fase I produziu resultados animadores em agosto de 2007. Em dezembro de 2009, Elan e Transition relataram em conjunto que o estudo da Fase II foi modificado para que apenas a dose de 250 mg duas vezes ao dia continuasse devido a “maiores taxas de eventos adversos sérios, incluindo nove mortes “, nos grupos de dose mais elevada (1000 mg e 2000 mg administrados duas vezes ao dia).Ele recebeu designação rápida do FDA dos EUA.
Neuroproteção Peptídeo Neuroprotetor, intra-nasal AL-108 Fase II (concluída) Jan 2007 Jan 2008 120 Comprometimento cognitivo leve n / D Considerado um sucesso;Fase III para começar[duvidoso]
Inibidor da Apoptose da Célula Cerebral Opera através de múltiplos mecanismos: Bloqueia a ação das proteínas beta-amilóides neurotóxicas e inibe os canais de cálcio do tipo L, modula a ação dos receptores de glutamato AMPA e NMDA, pode exercer um efeito neuroprotetor bloqueando um novo alvo que envolve os poros mitocondriais e bloqueia um número de outros receptores, incluindo α-adrenérgicos, 5-HT 2C , 5-HT 5A e 5-HT 6 latrepirdina (nome comercial: Dimebon) Fase II (concluída) Set / 2006 Nov 2007 (atual) 183 Leve a moderado n / D Em março de 2010, a Pfizer anunciou que o estudo Fase III CONNECTION não atingiu seus endpoints primários e secundários.Em janeiro de 2012, foi anunciado que o estudo CONCERT de Fase III não cumpria os seus parâmetros co-primários.Ambos os ensaios de CONTACT e CONSTELLATION foram encerrados.A Medivation e a Pfizer descontinuaram o desenvolvimento do dimebon e, assim, decidiram encerrar seu co-desenvolvimento e colaboração de marketing.
Anticorpos naturais para beta amilóide fonte de plasma humano limita a oferta IVIg Fase II (concluída) Fevereiro de 2006 Junho de 2007 24 Leve a moderado n / D Considerado um sucesso;Fase III para começar
Vacina para beta amilóide Injecta beta amilóide modificada (vacina ativa) ACC-001 Fase II Nov 2007 Mar 2012 228 Leve a moderado n / D Sequela do famoso ensaio de vacina AN-1792

Biomarcadores não imagiológicos
O biomarcador mais amplamente utilizado é o peptídeo beta-amilóide 1-42 (Aβ42), que é medido no líquido cefalorraquidiano. Os níveis de Aβ42 têm uma alta concordância com a tomografia por emissão de pósitrons beta-amilóide (PET) e ambos os métodos detectam AD prodrômica com precisão igualmente alta.

Estudos também mostraram que as pessoas com DA tinham uma diminuição do glutamato (Glu), bem como diminuição da razão Glu / creatina (Cr), Glu / mio-inositol (mI), Glu / N-acetilaspartato (ANA) e ANA / Cr em comparação com pessoas normais. Ambos diminuíram ANA / Cr e diminuíram glutamato hipocampal pode ser um indicador precoce da AD.

Pesquisas iniciais usando uma pequena coorte de pacientes com doença de Alzheimer podem ter identificado marcadores de autoanticorpos para DA. A aplicabilidade desses marcadores é desconhecida.

Um pequeno estudo em humanos em 2011 descobriu que monitorar as variações de desidroepiandrosterona (DHEA) no sangue em resposta a um estresse oxidativo poderia ser um teste proxy útil: os indivíduos com MCI não tiveram variação de DHEA, enquanto os controles saudáveis ​​fizeram.

Um estudo de 2013 com 202 pessoas da Universidade de Saarland, na Alemanha, descobriu que 12 microRNAs no sangue tinham 93% de precisão no diagnóstico da doença de Alzheimer.

Terapia de ultra-som
Resultados preliminares positivos em ratos com uma tecnologia de ultra-som não invasiva destinada a limpar o cérebro de placas amilóides foram relatados na Science Translational Medicine. Uma equipe australiana descreve a estratégia como um ultrassom radiante no tecido cerebral. Ao oscilarem em altas freqüências, as ondas sonoras combinadas com microbolhas sanguíneas são capazes de abrir a barreira hematoencefálica, diminuindo assim as defesas cerebrais por algumas horas – um intervalo no qual estimulam as células da microglia do cérebro em ativação (e, também, dar drogas ou o acesso do sistema imunológico ao cérebro). A equipe relata ter observado uma importante limpeza nos aglomerados de beta-amilóide, uma mudança atribuída às células da microglia, já que sua função está basicamente relacionada com a remoção de resíduos; e restauração completa da memória perdida e funções cognitivas em 75% dos camundongos em que foram testados, sem danos concomitantes ao parênquima cerebral (ou no tecido que circundava as placas de beta-amilóide, ou em outro lugar). Os ratos tratados são relatados para ter desempenho melhorado em três tarefas de memória – um labirinto, um teste para fazê-los reconhecer novos objetos e um para fazê-los lembrar os lugares que devem evitar. Nesses resultados, a equipe está planejando iniciar testes com modelos animais superiores, como ovelhas e macacos, para eventualmente realizar testes em humanos em 2017.

Abordagem Bioinformática
Embora estudos in silico tenham avançado nossa compreensão da doença de Alzheimer (DA) em muitas áreas diferentes, ainda existem limitações para essas metodologias, pois as ferramentas de bioinformática são tendenciosas em relação aos dados conhecidos. No entanto, as descobertas obtidas com o uso de ferramentas e bancos de dados de bioinformática disponíveis publicamente forneceram um meio para descobrir novos tratamentos e desencadear novas questões para facilitar o processo de encontrar curas para a DA.

Patogênese e biomarcadores
A partir dos padrões de expressão gênica obtidos em conjuntos de dados de microarray, a correlação entre fisiologia celular e doenças pode ser revelada. Estudos de divergência (por exemplo, cálculos de divergência de Jensen-Shannon que interpretam a diferença na expressão gênica e a probabilidade de padrões de distribuição) revelam a diferença na distribuição da expressão gênica entre a DA e os cérebros normais em envelhecimento. Ou seja, genes expressos que estão correlacionados negativamente com o envelhecimento normal do cérebro, mas estão positivamente correlacionados com os cérebros com AD, são possíveis biomarcadores para o diagnóstico e tratamento da DA. Combinando KEGG e PATHWAY studio, ATP5C1, COX6A1, NDUFV2, PLCB1 e PPP3CA são metabolismo e genes relacionados a mitocôndrias que se mostraram reduzidos em amostras de DA. Além disso, desregulações metabólicas, como a homeostase do cálcio e a sinalização da insulina, também foram identificadas como contribuindo para o aparecimento da DA. Os genes associados à sinalização de cálcio e insulina são encontrados usando o GATHER (ferramenta online de bioinformática para análise de assinaturas genômicas). De fato, o comprometimento da sinalização da insulina e a DA foram considerados relacionados em muitos níveis. Alinhamentos de seqüências funcionais de proteínas (por exemplo, ClustalW, MUSCLE) e análises filogenéticas (por exemplo, Phylip, Mega) demonstram que a acetilcolinesterase (AChE) e a butirilcolinesterase (BChE) estão altamente ligadas nessas duas doenças. O aumento da BChE contribui para o metabolismo lipoproteico alterado e para a insensibilidade à insulina, e está positivamente correlacionado com hipertensão e diabetes em estudos de correlação. A AChE permite a estabilização do neurotransmissor acetilcolina (ACh), que é um dos principais alvos para o tratamento da DA. No entanto, um recente estudo farmacológico in silico analisou a interação fármaco-doença e mostrou que os inibidores da AChE podem não ser a resposta para o tratamento da DA. Os inibidores de PKC, ARG, HDAC e GSK3 que regulam a homeostase do cálcio e a modificação genética do ciclo celular e da apoptose podem ser os alvos futuros da medicação para DA.

A plasticidade neuronal é um elemento chave na função cognitiva que não pode ser ignorada no estudo da progressão da DA. Microarray estudos descobriram que NEFM, NEFL e SV2B são altamente downregulated em amostras obtidas de pacientes com DA grave. O NEFL é um gene de neurofilamento que demonstrou estar relacionado à hipotrofia de axônios em motorneurons quando mutados. No entanto, ambos os neurofilamentos (NEFL e NEFM) foram documentados como envolvidos na doença neurológica, Charcot-Marie-Tooth, em vez da DA, que demonstram possíveis conexões desconhecidas da DA com outras doenças neurológicas. O SV2B é outro gene que é regulado negativamente na DA e demonstrou estar relacionado com a neurodegeneração, particularmente a exocitose regulada pelo cálcio sináptica. A regulação negativa dos genes responsáveis ​​pela sinapse neural e neuroplasticidade está relacionada a outra família de proteínas que se verificou estar relacionada com a patogênese da DA, a EGR (resposta inicial ao crescimento). Este EGR é regulado pela regulação positiva FOXO1 (Forkhead Box O1) através da via PI3K / Akt, que é listada como uma das vias para o futuro na medicação anti-AD. Esses achados, utilizando métodos computacionais, permitem a conexão de diferentes estudos e facilitam o entendimento da complexidade da doença, bem como direcionam para novos possíveis biomarcadores da DA.

Farmacologia
O tratamento atual para os sintomas da AD são os inibidores da acetilcolinesterase e os antagonistas do receptor N-metil-D-aspartato (NMDA). Com base na literatura atual sobre pesquisa em farmacologia da DA, a análise de genes diferencialmente expressos em modelos droga-droga, doença-doença e droga-doença permite a descoberta de novos agentes farmacêuticos que potencialmente tratam mais do que os sintomas da DA. Ferramentas analíticas como o Mapa de Conectividade (cMap) foram usadas na interação droga-doença a partir de dados de microarray disponíveis publicamente. As assinaturas gênicas da interpretação baseada no cMap mostraram que drogas comuns anti-AD (tacrina, donepezil, galantamina, memantina e rivastigmina) não foram listadas na lista final de medicamentos. Em vez disso, outros compostos que inibem os efetores a jusante da proliferação celular, as vias de Wnt e insulina, as modificações epigenéticas e a regulação do ciclo celular estavam entre os primeiros na lista final de medicamentos anti-AD. Estes achados apóiam ainda mais o fato de que a DA é uma doença de degeneração e desregulação do crescimento. De fato, a lista final de drogas anti-AD, obtidas a partir da análise de conjuntos de dados de microarranjos e cMap droga-doença modelo continha o efetor comum de DA e diabetes – glicogênio sintase quinase 3 (GSK3-uma enzima que foi encontrado para ser relacionado à hiperfosforilação de proteína tau) – confirmou a ligação entre as duas doenças. Outra interpretação da via e da rede de genes obtidos de conjuntos de dados de microarranjos de AD usando KEGG, WikiPathways, Reactome, Biocarta e NetworkAnalyst mostraram que o fator de crescimento epidérmico (EGF) e seus receptores estavam fortemente associados à patogênese da DA. O EGFR é uma proteína transmembrana e um membro da família de receptores HER / ErbB que compartilham uma via comum com receptores de insulina (Ras / Raf / Mak e PI3K / Akt). Além disso, o precursor da proteína amilóide (APP) foi relacionado indiretamente com base na análise de rede.Aβ (um dos achados diagnósticos da AD) ativa o EGFR e a inibição do receptor melhora os distúrbios de memória em drosófilas superexpressas com Aβ. Descobriu-se que as drogas que bloqueiam a GSK3 estavam afetando a via PI3K / Akt, demonstrando que o EGFR poderia ser um novo alvo para o agente farmacêutico no tratamento da DA.

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