La bioimpresión tridimensional (3D) es la utilización de la impresión en 3D y las técnicas similares a la impresión en 3D para combinar células, factores de crecimiento y biomateriales para fabricar partes biomédicas que imitan al máximo las características de los tejidos naturales. En general, la bioimpresión en 3D utiliza el método de capa por capa para depositar materiales conocidos como bioinks para crear estructuras similares a los tejidos que luego se utilizan en los campos de la ingeniería médica y de tejidos. La bioimpresión abarca una amplia gama de biomateriales.

Actualmente, la bioimpresión se puede utilizar para imprimir tejidos y órganos para ayudar a investigar medicamentos y píldoras. Sin embargo, las innovaciones emergentes abarcan desde la bioimpresión de células o la matriz extracelular depositada en una capa de gel 3D por capa para producir el tejido u órgano deseado. La reciente explosión en la popularidad de la impresión 3D es un testimonio de la promesa de esta tecnología y su profunda utilidad en la investigación y la medicina regenerativa. Además, la bioimpresión 3D ha comenzado a incorporar la impresión de andamios. Estos andamios pueden utilizarse para regenerar articulaciones y ligamentos.

Definición
La bioimpresión en 3D es el proceso de creación de estructuras celulares en un espacio reducido utilizando tecnologías de impresión en 3D, donde la función y la viabilidad de las células se mantienen en la construcción impresa. En general, la bioimpresión en 3D utiliza el método de impresión capa por capa para depositar materiales a los que a veces se hace referencia como bioencres para crear estructuras similares a los tejidos biológicos naturales que luego se utilizan en los campos de la ingeniería médica y los tejidos. Amplia gama de materiales. En la actualidad, la bioimpresión se puede utilizar para imprimir tejidos y órganos, especialmente para la investigación farmacéutica. La primera patente relacionada con esta tecnología fue presentada en los Estados Unidos en 2003 y otorgada en 2006.

La bioimpresión se encuentra en la interfaz de muchos campos: medicina, ingeniería, informática, ingeniería genética, etc. Los tejidos biológicos están formados por tejidos duros compuestos de matrices extracelulares orgánicas e inorgánicas y tejidos blandos formados por células. La materia celular viva se imprime a partir de células madre. Se deposita en gotitas de tinta biológica que formarán capas sucesivas y que en la superposición constituirán un tejido biológico en tres dimensiones. Para producir tinta biológica, uno puede usar las células madre del paciente para crecer (se necesitan millones para crear un milímetro cuadrado de tejido). Las células madre están suspendidas en un medio específico que puede modificarse a temperatura ambiente. El soporte en el que se imprime el tejido es una capa delgada de colágeno (la proteína más abundante en el cuerpo humano, responsable de la cohesión del tejido) que podría compararse con el papel de una impresora tradicional. Además de las células y los biomateriales, la bioimpresora también debe incorporar un espectro de productos bioquímicos (es decir, quimiocinas, factores de crecimiento, factores de adhesión o proteínas de señalización) para promover un entorno de supervivencia, motilidad y diferenciación celular.

Se pueden distinguir varias etapas cuando se imprime un tejido mediante bioimpresión 3D. Estos tres pasos tecnológicos secuenciales son el tratamiento previo, el procesamiento (impresión) y el procesamiento posterior:
El diseño es más o menos idéntico a los tejidos originales y luego el diseño por computadora del modelo que definirá cómo se imprimirán las células madre capa por capa de acuerdo con las características expresadas en el primer paso. Este paso se combina con el tercer paso, que consiste en programar la impresora a través de un software especializado que traducirá las acciones a realizar en el lenguaje de la impresora. Estos dos pasos son similares a los que se deben hacer para diseñar un objeto desde una impresora 3D de plástico.
La impresión automatizada de la tela por la impresora que difiere según la tecnología utilizada.

Dos parámetros clave en la bioimpresión son la densidad y la resolución. La densidad de las células es la de la tinta biológica. Si es demasiado bajo, la fase final no estará bien hecha y el tejido no será viable. La resolución es la precisión con la que la impresora colocará las celdas. Si la precisión no es óptima, la estructura predefinida de las células no se respetará y el tejido no tendrá la forma correcta, lo que evitará al mismo tiempo el buen progreso de la fase final de desarrollo de las células.

El último paso es la maduración de los tejidos estampados. Esta es la fase en la que las células ensambladas evolucionarán e interactuarán entre sí para formar un tejido coherente y viable. Durante el proceso de postimpresión dentro de un biorreactor, los tejidos experimentan una rápida maduración, incluido el desarrollo de una vascularización e inervación multinivel que aumenta la resistencia y la integridad mecánica de los tejidos para el trasplante. Colocados en una incubadora, los tejidos se desarrollan para formar un tejido coherente. Esta fase comienza aproximadamente 48 horas después de la impresión y puede durar varias semanas dependiendo del tamaño de la tela. Con la fase de maduración, podemos hablar de impresión en 4D porque la dimensión del tiempo después de la impresión es esencial.

Los biorreactores funcionan proporcionando un entorno propicio para el desarrollo del tejido al proporcionar nutrientes convectivos, creando un entorno de microgravedad y promoviendo la circulación de la solución en las células. Existen diferentes tipos de biorreactores adecuados para diferentes tipos de tejido, por ejemplo, los biorreactores de compresión son ideales para el tejido de cartílago.

Tecnologías
La impresión 3D para la fabricación de órganos artificiales se ha convertido en un importante tema de estudio en ingeniería biológica. A medida que las técnicas de fabricación de la impresión 3D se vuelven más y más eficientes, su aplicabilidad en la síntesis de órganos artificiales se ha vuelto más evidente. Las principales ventajas de la impresión 3D son su capacidad de producción en masa de estructuras complejas personalizables, así como el alto grado de precisión anatómica obtenida. La bioimpresión en 3D ofrece una versatilidad sin precedentes en el posicionamiento de células y biomateriales con un control preciso sobre sus composiciones, distribuciones espaciales y precisión arquitectónica, lo que permite una reconstrucción detallada o incluso personalizada de la forma final, la estructura, la microestructura y la arquitectura de tejidos y órganos impresos.

En comparación con la impresión 3D no biológica, la bioimpresión 3D induce niveles adicionales de complejidad, como la elección de materiales, el tipo de célula, los factores de crecimiento y diferenciación y los desafíos técnicos relacionados con las sensibilidades celulares. Construcción de vivienda y tejido.

La impresión de órganos mediante impresión 3D se puede realizar utilizando una variedad de técnicas, cada una de las cuales conlleva beneficios específicos que pueden adaptarse a tipos específicos de producción de órganos.

El enfoque tradicional de ingeniería de tejidos consistía en sembrar células en un andamio de matriz, es decir, una estructura de soporte sólida que comprende una red de poros interconectados. Esta estructura debe mantener la forma y las propiedades mecánicas del tejido sintetizado y ayudar en la unión celular al proporcionar un sustrato para la proliferación celular. La tecnología de impresión 3D es una innovación reciente que permite la siembra simultánea de células vivas y la creación de la estructura de biomaterial en capas.

Las tres tecnologías de bioimpresión 3D más populares son la tecnología de impresión láser, la tecnología de micro extrusión y la tecnología de inyección de tinta. Además de estas tecnologías, un equipo de investigadores en Cambridge está desarrollando una impresora acústica donde las ondas vibran el bioencre, lo que provocará la expulsión de gotas con la precisión del tamaño de una célula. Hoy, en Internet, puede encontrar explicaciones sobre cómo hacer su propia bioimpresora desde una impresora de oficina tipo HP como se presenta en el sitio TeVido BioDevices.

Cada tecnología tiene ventajas y desventajas para la impresión de órganos y ingeniería de tejidos biológicos duros. Los tejidos duros del cuerpo humano incluyen huesos, dientes y cartílago y están formados por algunos tipos de células individuales y una proporción significativa de matrices extracelulares orgánicas e inorgánicas.

Impresión laser
Esta última tecnología requirió 10 años de investigación en el INSERM en Burdeos. Esta técnica funciona sobre el principio del láser. Un láser se dirige por medio de un espejo, pasa a través de una lente, luego enfoca, golpea un cubreobjetos en el que se coloca una película de tinta biológica. Durante la interacción láser / cartucho, las micro gotas caen conteniendo celdas en pequeñas cantidades en el soporte con una precisión de 5 micrones. La impresión es lo suficientemente rápida. Los experimentos incluso han demostrado que funciona en ratones, gracias a una impresión in vivo (directamente en la piel de un ser vivo). Los patrones de la célula se obtienen mediante escaneo láser a 10.000 pulsos por segundo, generando cada pulso una microgota. Esta tecnología es la única con una resolución de unidad (celda por celda) de hasta 50 celdas por micro caída. Esta precisión permite reproducir tejidos biológicos complejos en 3 dimensiones, como muestras de piel.

La impresión láser combina resolución y densidad (aproximadamente 108 células / ml de tinta biológica) con múltiples beneficios. Tres de los beneficios de la bioimpresión con láser son más del 95% de viabilidad celular, menos desperdicio y sin estrés mecánico. Esto se debe a la falta de pulsos, unos pocos nanosegundos, que minimiza el calentamiento celular y reduce su «estrés». Sin embargo, la viabilidad de los tejidos impresos depende de las tensiones ejercidas sobre las células. Es importante que las células sean las menos «degradadas» posibles.

Sin embargo, algunos factores aún no se han mejorado debido a que la máquina aún no apila muchas capas de celdas de manera bien organizada, el tiempo de preparación es alto y el costo de impresión también.

Chorro de tinta
Esta tecnología se utiliza en particular en las impresoras de bricolaje Tedivo Biodevices. Es esta tecnología la que funciona en la Universidad de Manchester en Inglaterra. La impresora de inyección de tinta funciona con un cabezal de impresión que proyecta micro gotas de un líquido que contiene células (la tinta biológica). La expulsión de las gotas es causada por un proceso térmico (calor) o piezoeléctrico (polarización eléctrica de la tinta bajo la acción de una tensión mecánica). La tinta es líquida a 20 ° pero se gelifica a una temperatura de 36 °. Este proceso es el más similar al de las impresoras de plástico 3D.

Esta tecnología es la más asequible y fácil de usar, con un tiempo de preparación mínimo y un bajo costo. El tiempo de impresión es bajo y la viabilidad de las células es superior al 85%, pero la resolución es deficiente, lo que resulta en un desarrollo celular deficiente. Además, la densidad también es un parámetro difícil de manejar, a menudo es demasiado baja o muy baja (aproximadamente 106 células / ml, 100 veces menos que para la impresora láser). Estas desventajas lo hacen en este momento inadecuado para imprimir tejidos complejos, solo sirve para imprimir patrones gracias a las celdas a imprimir.

Microextrusión
La microextrusión (también llamada bioextrusión) es el único método que comenzó a industrializarse la empresa estadounidense Organovo con su impresora Novogen MMX, desarrollada conjuntamente con la Universidad de Missouri y desarrollada en 2005.

Esta impresora funciona con dos cabezales de impresión. Uno deposita el gel y el otro las células. Las células se introducen en una microjeringa y se depositan con una aguja. Las capas se depositan alternativamente, una capa de hidrogel (mezcla de agua) seguida de una capa de células. El hidrogel se utiliza para estructurar el ensamblaje de capas celulares, similar a los andamios. El hidrogelis luego se disolvió durante la fase de maduración, lo que permitió que las células se fusionaran. La bioextrusión permite obtener una alta densidad pero con una resolución promedio (desde 5 micrómetros hasta unos milímetros de ancho). El tiempo de preparación es promedio en comparación con otras técnicas, pero con un tiempo de impresión más alto (muy lento). El costo de este tipo de impresora es medio y la viabilidad (capacidad de «sobrevivir» después de la impresión y durante la fase de maduración) de las celdas está entre el 40 y el 80%, esta tasa es baja en comparación con otras tecnologías y este aspecto sigue siendo importante. mejorado.

Tecnicas hibridas
Estas tecnologías hoy en día tienen posibilidades limitadas, pero algunos investigadores están buscando «impresoras híbridas». Esta técnica permanece en la etapa de prueba, pero en los Estados Unidos los investigadores han logrado unir la impresión celular y el depósito de polímero biodegradable (sustancia compuesta por moléculas caracterizadas por la repetición de uno o más átomos o grupos de átomos, que pueden ser naturales, sintéticos). o artificial) formando cartílago.

Bioprinters
Existen diferentes bioimpresoras en el mercado. Los precios van desde $ 10,000 para BioBot 1 a $ 200,000 para 3D-Bioplotter de EnvisionTec. Se espera que la bioimpresora Aether 1 se comercialice a partir de 2017 por un precio de 9,000 USD. En la práctica, los investigadores a menudo desarrollan sus propias bioimpresoras experimentales.

Proceso
La bioimpresión 3D generalmente sigue tres pasos, la pre-bioimpresión, la bioimpresión y la post-bioimpresión.

Pre-bioimpresión
La preimpresión biológica es el proceso de creación de un modelo que la impresora creará más adelante y elegirá los materiales que se utilizarán. Uno de los primeros pasos es obtener una biopsia del órgano. Las tecnologías comunes utilizadas para la bioimpresión son la tomografía computarizada (TC) y la resonancia magnética (IRM). Para imprimir con un enfoque de capa por capa, la reconstrucción tomográfica se realiza en las imágenes. Las imágenes ahora en 2D se envían a la impresora para su realización. Una vez que se crea la imagen, ciertas celdas se aíslan y se multiplican. Estas células se mezclan con un material licuado especial que proporciona oxígeno y otros nutrientes para mantenerlas vivas. En algunos procesos, las células se encapsulan en esferoides celulares de 500 μm de diámetro. Esta agregación de células no requiere un andamio, y se requiere para colocarlas en la fusión de tejido tubular para procesos como la extrusión.

Bioimpresión
En el segundo paso, la mezcla líquida de células, matriz y nutrientes conocida como bioinks se coloca en un cartucho de impresora y se deposita utilizando las exploraciones médicas de los pacientes. Cuando un tejido previo bioprintado se transfiere a una incubadora, este tejido previo basado en células madura en un tejido.

La bioimpresión en 3D para fabricar construcciones biológicas generalmente implica la administración de células en un andamio biocompatible utilizando un enfoque sucesivo capa por capa para generar estructuras tridimensionales similares a tejidos. Se ha demostrado que los órganos artificiales, como los hígados y los riñones producidos por la bioimpresión 3D, carecen de elementos cruciales que afectan al cuerpo, como los vasos sanguíneos en funcionamiento, los túbulos para recoger la orina y el crecimiento de miles de millones de células necesarias para estos órganos. Sin estos componentes, el cuerpo no tiene forma de obtener los nutrientes esenciales y el oxígeno en lo profundo de sus interiores. Dado que cada tejido en el cuerpo está compuesto naturalmente de diferentes tipos de células, muchas tecnologías para imprimir estas células varían en su capacidad para garantizar la estabilidad y la viabilidad de las células durante el proceso de fabricación. Algunos de los métodos que se utilizan para la bioimpresión 3D de células son la fotolitografía, la bioimpresión magnética, la estereolitografía y la extrusión celular directa.

Post-bioimpresión
El proceso posterior a la bioimpresión es necesario para crear una estructura estable a partir del material biológico. Si este proceso no está bien mantenido, la integridad mecánica y la función del objeto impreso en 3D están en riesgo. Para mantener el objeto, se necesitan estimulaciones tanto mecánicas como químicas. Estas estimulaciones envían señales a las células para controlar la remodelación y el crecimiento de los tejidos. Además, en el desarrollo reciente, las tecnologías de biorreactores han permitido la rápida maduración de los tejidos, la vascularización de los tejidos y la capacidad de sobrevivir a los trasplantes.

Los biorreactores trabajan ya sea proporcionando transporte convectivo de nutrientes, creando entornos de microgravedad, cambiando la presión que hace que la solución fluya a través de las células o agregando compresión para la carga dinámica o estática. Cada tipo de biorreactor es ideal para diferentes tipos de tejido, por ejemplo, los biorreactores de compresión son ideales para el tejido de cartílago.

Enfoque de bioimpresión
Los investigadores en el campo han desarrollado enfoques para producir órganos vivos que se construyen con las propiedades biológicas y mecánicas apropiadas. La bioimpresión 3D se basa en tres enfoques principales: biomimetismo, autoensamblaje autónomo y bloques de construcción de mini tejido.

Biomimetismo
El primer enfoque de la bioimpresión se llama biomimetismo. El objetivo principal de este enfoque es crear estructuras fabricadas que sean idénticas a la estructura natural que se encuentra en los tejidos y órganos del cuerpo humano. La biomimetismo requiere la duplicación de la forma, el marco y el microambiente de los órganos y tejidos. La aplicación de la biomimetismo en la bioimpresión implica crear partes celulares y extracelulares idénticas de los órganos. Para que este enfoque tenga éxito, los tejidos deben replicarse en una microescala. Por lo tanto, es necesario comprender el microentorno, la naturaleza de las fuerzas biológicas en este microentorno, la organización precisa de los tipos de células funcionales y de soporte, los factores de solubilidad y la composición de la matriz extracelular.

Auto-ensamblaje autónomo
El segundo enfoque de la bioimpresión es el autoensamblaje autónomo. Este enfoque se basa en el proceso físico del desarrollo de órganos embrionarios como modelo para replicar los tejidos de interés. Cuando las células se encuentran en su desarrollo inicial, crean su propio bloque de construcción de matriz extracelular, la señalización celular adecuada y la disposición y el diseño independientes para proporcionar las funciones biológicas y la microarquitectura necesarias. El autoensamblaje autónomo exige información específica sobre las técnicas de desarrollo de los tejidos y órganos del embrión. Existe un modelo «sin andamios» que utiliza esferoides de autoensamblaje que se someten a la fusión y la disposición celular para parecerse a los tejidos en evolución. El autoensamblaje autónomo depende de la célula como impulsor fundamental de la histogénesis, que guía los componentes básicos, las propiedades estructurales y funcionales de estos tejidos. Exige una comprensión más profunda de cómo se desarrollan los mecanismos de los tejidos embrionarios, así como el entorno micro rodeado para crear los tejidos bioprinted.

Mini-tejido
El tercer enfoque de la bioimpresión es una combinación de los enfoques de biomimetismo y autoensamblaje, que se denominan mini tejidos. Los órganos y tejidos se construyen a partir de componentes funcionales muy pequeños. El enfoque de mini-tejido toma estas piezas pequeñas y las fabrica y organiza en un marco más grande.

Impresoras
Al igual que las impresoras de tinta ordinarias, las bioimpresoras tienen tres componentes principales. Estos son el hardware utilizado, el tipo de tinta biológica y el material en el que se imprime (biomateriales). «La tinta biológica es un material hecho de células vivas que se comporta como un líquido, lo que permite a las personas» imprimirlo «para crear una forma deseada. Para hacer tinta biológica, los científicos crean una mezcla de células que se pueden cargar en un cartucho e insertado en una impresora especialmente diseñada, junto con otro cartucho que contiene un gel conocido como papel biológico «.

En la bioimpresión, hay tres tipos principales de impresoras que se han utilizado. Estas son impresoras de inyección de tinta, asistidas por láser y de extrusión. Las impresoras de inyección de tinta se utilizan principalmente en la bioimpresión para productos rápidos y de gran escala. Un tipo de impresora de inyección de tinta, llamada impresora de inyección de tinta de gota bajo demanda, imprime los materiales en cantidades exactas, minimizando los costos y los residuos. Las impresoras que utilizan láseres proporcionan impresión de alta resolución; Sin embargo, estas impresoras suelen ser caras. Las impresoras de extrusión imprimen celdas capa por capa, al igual que la impresión 3D para crear construcciones 3D. Además de solo las células, las impresoras de extrusión también pueden usar hidrogeles infundidos con células.

Solicitud
El campo de la medicina regenerativa ha progresado considerablemente en las últimas décadas en su capacidad para producir sustitutos funcionales para los tejidos biológicos. Aunque durante más de una década, las células vivas y los biomateriales (generalmente hidrogeles) se imprimieron mediante bioimpresión, 29 enfoques convencionales basados ​​en matrices extracelulares y microingeniería siguen siendo limitados en su capacidad para producir tejidos con propiedades biomiméticas precisas.

En 2013, Organovo produjo un hígado humano mediante técnicas de bioimpresión. El cuerpo, sin embargo, no era adecuado para el trasplante y se usó principalmente como un medio de detección de drogas 30.

Uso de la bioimpresión en 2017.
La bioimpresión ya permite crear estructuras vivas. La materia viva celular se imprime en muchos laboratorios de todo el mundo, los tejidos celulares son viables y la bioimpresión no afecta la diferenciación celular. Algunas de las tecnologías se han aplicado en tratamientos médicos con cierto éxito. La bioimpresión en 3D ya se ha utilizado para la producción y el trasplante de varios tejidos, incluidos la piel multicapa, el hueso, los injertos vasculares, las prótesis traqueales, los tejidos cardíacos y las estructuras de cartílago.

La impresión de órganos complejos es objeto de una intensa investigación en todo el mundo. Por ejemplo para el corazón, páncreas, hígado o riñones. A partir de 2017, esta investigación aún no había conducido al trasplante.

En mayo de 2017, los investigadores utilizaron la bioimpresión para producir ovarios de ratón. Los ratones estériles implantados con el ovario artificial pudieron ovular, entregar y alimentar ratones bebés normalmente sanos. El estudio es el primero en lograr tal resultado con la ayuda de la impresión 3D.

Avances actuales para la piel.
Los investigadores lograron imprimir diferentes estructuras y tipos de células: multicapas de queratinocitos (células de la capa superficial de la piel y crecimientos superficiales del cuerpo: uñas, cabello, cabello) y colágeno.

En 2010, el laboratorio de Burdeos logró imprimir células óseas (para renovar y consolidar el tejido óseo) directamente en el cráneo de un ratón vivo con un pequeño agujero. En el caso de imprimir directamente en el paciente hablamos de impresión en vivo. Los investigadores utilizaron el mismo principio para imprimir una parte del hueso y una parte de la piel mediante la eliminación de las células mesenquimales impresas más tarde. Las células mesenquimales pueden producir varios tipos de células que pertenecen a los tejidos esqueléticos, como el cartílago, el hueso y la grasa. Se encuentran en el mesénquima del embrión y en cantidades muy pequeñas en el adulto. El doctorFabien Guillemot comentó sobre las primeras pruebas en ratones: «Los resultados obtenidos son muy concluyentes. Las células impresas conservaron todas sus funciones y se multiplicaron hasta dos meses después de la impresión. Los primeros sujetos mostraron signos de curación. El mismo resultado para el Hannover Laser Center en Alemania: el tejido repara la herida del animal sin ningún rechazo.

La empresa estadounidense Organovo comercializa muestras de piel impresas para investigación médica. Estos tejidos orgánicos funcionales son utilizados por las compañías farmacéuticas para probar los efectos de los tratamientos y su impacto en las enfermedades. La compañía también está imprimiendo modelos de tejido enfermo para comprender mejor las enfermedades y su evolución. El objetivo también es probar la efectividad de las moléculas de fármacos y reducir el costo de los ensayos clínicos. Los grandes grupos de cosméticos también usan muestras para evaluar la toxicidad de la atención antes de la comercialización y para encontrar una alternativa a las pruebas en animales que se ha prohibido en Europa desde 2013.

Avances actuales para órganos vitales.
Se han desarrollado nuevas técnicas para superar el problema de la vascularización de los tejidos impresos. Una técnica realmente imprime, por ejemplo, tejidos blandos que contienen colágeno y otras fibras biológicas en un soporte de hidrogel. La tela impresa se recupera fundiendo el soporte sin dañar las células y la estructura. Siguiendo este principio, ya se han impreso con éxito modelos de fémur, arterias coronarias, vasos sanguíneos y un corazón embrionario. Estos tejidos celulares son necesarios para oxigenar los órganos, pero aún no se han probado en humanos y no permiten la vascularización completa de órganos como el hígado, los pulmones o el corazón.

Gracias a los avances en el campo de la vasculatura, ahora es posible crear órganos en miniatura. Organovo, por ejemplo, ha experimentado con la impresión de varios tipos de tejido complejo, como piezas de pulmón y músculo cardíaco. Se las arregló para hacer un pedazo de riñón (1 mm de espesor por 4 mm de ancho) que sobrevivió 5 días fuera del laboratorio. También crearon un hígado humano reconstituido que permaneció funcional durante 40 días. Esta muestra de hígado (3 mm 2 por 0,5 mm de espesor) fue capaz de producir enzimas, proteínas y colesterol. Esto se multiplica por la vida del órgano a través de los intercambios que pueden haber ocurrido. Del mismo modo, los investigadores chinos desarrollan riñones cuya vida útil se limita actualmente a 4 meses.

«Necesitamos continuar investigando y reunir más información, pero el hecho de que el tejido se comporte como un hígado sugiere que continuará comportándose como tal cuando comience a ser probado con drogas. Dice Keith Murphy, CEO de Organovo. La compañía Organovo recientemente comercializa tejido hepático que permanece funcional durante al menos 42 días. Estas muestras de órganos están destinadas a investigación médica. Sin embargo, hasta la fecha, ninguna de estas partes se ha integrado con organismos vivos.

En octubre de 2016, los investigadores de Harvard bioimprimieron el primer corazón en chip del mundo con sensores integrados. El dispositivo, que es un sistema microfisiológico, imita el comportamiento del tejido humano. Esta terminación es el órgano en chip más sofisticado, incluso en comparación con los pulmones, los idiomas y los intestinos en chip que también produce este equipo. El desarrollo de esta aplicación bio-impresa de órgano en chip podría reducir la dependencia de la investigación médica en las pruebas con animales.

Otros cuerpos
Investigadores de la Universidad de Cambridge, Inglaterra, anunciaron su capacidad para recrear células nerviosas en la retina de una rata a través de una bioimpresora. La impresora es capaz de asociar cartuchos de células ganglionares y cartuchos de células gliales de células madre de rata. Este trasplante ha permitido a un animal recuperar gran parte de su agudeza visual al tiempo que elimina el riesgo de rechazo. Y en abril de 2013, los científicos de la Universidad de Princeton hicieron la impresión de un oído biónico: combinan células orgánicas y nanopartículas en una antena moldeada en cartílago. El oído así producido puede escuchar frecuencias de radio inaudibles con un oído humano natural.

Los científicos de la Universidad de Columbia están trabajando en la creación de articulaciones y dientes bioimpresos. Este equipo, por ejemplo, implantó un incisivo creado a partir de una estructura 3D impresa en la mandíbula de una rata. En dos meses, el implante ha permitido el crecimiento de ligamentos que soportan dientes y huesos recién formados. El equipo de investigación también implantó huesos de cadera bioimpresos en conejos, que comenzaron a caminar con sus nuevas articulaciones después de unas pocas semanas.

Desafíos
Aunque se han logrado avances en la producción de órganos imprimibles, la implementación clínica, en particular con respecto a los órganos complejos, requiere más investigación y desarrollo. La proliferación celular requerida para la impresión biológica se realiza en un ambiente artificial y controlado que carece de marcadores y procesos biológicos naturales. La ausencia de estas propiedades a menudo inhibe el desarrollo de una morfología apropiada y la diferenciación celular. Cuando están presentes, estas condiciones permitirían al órgano impreso imitar las condiciones in vivo de manera más precisa y adoptar una estructura y un funcionamiento adecuado en contra de un crecimiento biológico concebido como un simple andamio formado por células 34. Algunos de los desafíos técnicos son: resuelto incluyen:

La vascularización: si bien es posible crear tejidos celulares básicos como la piel 35, por ejemplo, es imposible crear órganos complejos. De hecho, los científicos no pueden recrear los vasos sanguíneos como los capilares porque son largos, delgados y tubulares y la precisión de las impresoras es demasiado baja. La impresión de cualquier órgano es por lo tanto imposible porque las células no serían alimentadas con oxígeno y glucosa y morirían muy rápidamente. Además, el tejido celular de la piel impreso hasta ahora no está vascularizado y, por lo tanto, no es adecuado para el injerto. Los tejidos celulares deben ser vascularizados tan pronto como su espesor supere los 400 micrones.
El sistema nervioso: El sistema nervioso presenta una gran complejidad. Sin los nervios, los músculos creados no pueden ser operados y no pueden ser injertados.
Las células pluripotentes: la bioimpresión requiere una gran cantidad de células pluripotentes.
El tiempo de supervivencia de las células impresas: Por ahora, las telas impresas no viven mucho tiempo porque no están en su entorno natural. Por ejemplo, la compañía Organovo logró imprimir un riñón en miniatura de 4 mm por 1 mm, pero se mantuvo vivo solo 5 días.
El precio: el costo de las impresoras biológicas funcionales de gama alta sigue siendo muy elevado, por lo que difícilmente pueden ser adquiridas por pequeños laboratorios de investigación u hospitales. De hecho, una impresora biológica cuesta varios cientos de miles de euros.
La compleja organización de los órganos: por ejemplo, un riñón está formado por un millón de nefronas que proporcionan filtración de sangre y producción de orina. Cada nefrona consta de varias subunidades, como los glomérulos, que se componen de cuatro tipos de células … Esta organización es muy compleja para imprimir capa por capa.
La gravedad: incluso con la técnica biológica más alta conocida para la impresión, los científicos se ven obligados a imprimir los tejidos capa por capa debido a la gravedad, lo que complica enormemente la formación de cuerpos grandes que colapsarían bajo su propio peso y deformarían las estructuras moleculares.
Conocimiento científico: este es probablemente el mayor obstáculo para el desarrollo y la impresión de órganos complejos. La falta de conocimiento global sobre el cuerpo humano se siente en varias áreas, como el sistema nervioso o la morfogénesis del cuerpo.

Desarrollos recientes

Vascularización
En abril de 2017, un equipo de investigación de la Universidad de California logró producir tejido vascularizado con microarquitecturas tridimensionales complejas utilizando el método de bioimpresión de «bio-impresión óptica microscópica continua» (μCOB). La implantación in vivo de los tejidos impresos demostró la supervivencia y la formación progresiva de la red endotelial en el tejido prevascularizado.

Gravedad
Los científicos se ven obligados a imprimir órganos y tejidos celulares en capas sucesivas de células debido a la gravedad. Según ellos, si se imprimen los órganos en un pseudo estado de ingravidez, por ejemplo, mediante un campo magnético, las células podrían colocarse correctamente y sin deformación.

El profesor Vladimir Mironov y su equipo de investigadores han llegado a acuerdos para realizar pruebas a bordo de la Estación Espacial Internacional.

Para contrarrestar este fenómeno de la gravedad, el equipo del profesor Adam Feinbergon tuvo la idea de depositar las células en un cubo de hidrogel (cubo gelatinoso a base de agua). Las células así depositadas permanecen en suspensión en el hidrogel, lo que les da tiempo para crear suficientes conexiones celulares para que el órgano creado no se deforme. El gel se derrite en agua a temperatura corporal (37 ° C). Una vez establecidas las conexiones, es suficiente sumergir el cubo de hidrogel en agua a 37 ° C para recuperar el órgano formado intacto.

Organizacion compleja
Dirigido por Fabien Guillemot, el equipo de investigadores del INSERM Bordeaux pretende recrear un riñón funcional. Para eso, decidieron no imprimirlo capa por capa, sino pieza por pieza [precisión necesaria].De hecho, gracias a la compleja organización del riñón que es imposible imprimir capa por capa, el equipo del INSERM primero quiere crear glomérulos que luego se puedan ensamblar para hacer nefronas, que se ensamblan para formar un riñón funcional.

Células pluripotentes
En 2012, el investigador japonés Shinya Yamanaka creó con éxito células madre pluripotentes funcionales a partir de células diferenciadas, como las células de la piel. De hecho, después de 7 años de investigación y pruebas en ratones, el investigador japonés descubrió que al tomar los genes que codifican la no diferenciación de las células madre pluripotentes y colocarlos en la composición genética de las células diferenciadas, esto último se vuelve pluripotente. Este descubrimiento le valió el Premio Nobel de Medicina. Como resultado, es posible crear un cultivo de células madre pluripotentes específico para un individuo sin siquiera una muestra de médula ósea.

Estas células diferenciadas reprogramadas en células madre se designan como células iPS de células madre pluripotentes inducidas en inglés o células madre pluripotentes inducidas en francés.