Achromatopsie (ACHM), auch als totale Farbenblindheit bekannt, ist ein medizinisches Syndrom, das Symptome in Bezug auf mindestens fünf Zustände aufweist. Der Begriff kann sich auf erworbene Zustände wie z. B. zerebrale Achromatopsie, auch bekannt als Farbagnosie, beziehen, bezieht sich jedoch typischerweise auf einen autosomal-rezessiv angeborenen Farbsehungszustand, die Unfähigkeit, Farbe wahrzunehmen und eine zufriedenstellende Sehschärfe bei hohen Lichtpegeln (typischerweise äußeres Tageslicht) zu erreichen ). Das Syndrom ist auch in einer unvollständigen Form vorhanden, die genauer als Dyschromatopsie definiert wird. Es wird geschätzt, dass 1 von 40.000 Lebendgeburten weltweit betroffen ist.

Es gibt einige Diskussionen darüber, ob Achromate Farbe sehen können oder nicht. Wie in Die Insel des Farbenblinds von Oliver Sacks gezeigt, können manche Achromaten keine Farbe sehen, nur Schwarz, Weiß und Grautöne. Bei fünf verschiedenen Genen, von denen derzeit bekannt ist, dass sie ähnliche Symptome verursachen, kann es sein, dass einige aufgrund unterschiedlicher Geneigenschaften marginale Grade der Farbdifferenzierung sehen. Bei solch kleinen Stichprobengrößen und niedrigen Ansprechraten ist es schwierig, die „typischen achromatischen Zustände“ genau zu diagnostizieren. Wenn das Lichtniveau während des Tests für sie optimiert ist, können sie eine korrigierte Sehschärfe von 20/100 bis 20/150 bei niedrigeren Lichtpegeln erzielen, ungeachtet der Abwesenheit von Farbe. Ein häufiges Merkmal ist Hemeralopie oder Blindheit in voller Sonne. Bei Patienten mit Achromatopsie bleiben das Konus-System und Fasern, die Farbinformationen tragen, intakt. Dies zeigt an, dass der Mechanismus zum Erstellen von Farben fehlerhaft ist.

Terminologie
Die totale Farbenblindheit kann klassifiziert werden als:

Erworbene Achromatopsie (Zerebrale Achromatopsie)
Angeborene / ererbte Achromatopsie
Komplette typische Achromatopsie
Unvollständige atypische Achromatopsie oder unvollständige atypische Dyschromatopsie
Verwandte Begriffe:

Achromatopsie – Das völlige Fehlen der Farbwahrnehmung in einem Subjekt, nur in Schwarz, Weiß und Grautönen.
Amblyopie – Definiert konzeptionell von Duke-Elder (1973) als monokulares Sehschärfedefizit, das nicht auf Refraktionsfehler oder organische Anomalien zurückzuführen ist. Eine neurale Bedingung. Schlechte räumliche Leistung des präzisen optischen Servomechanismus der Augen bei nominalen Beleuchtungsstärken ohne jegliche morphologische Ursache. Eine Form des faulen Auges.
Hemeralopie – Reduzierte Sehkraft bei hellem Licht. Umgangssprachlich, Tag-Blindheit.
Nystagmus – Dieser Begriff wird unterschiedlich verwendet, um sowohl normale als auch pathologische Zustände zu beschreiben, die mit dem Augenbewegungssystem zusammenhängen. Im gegenwärtigen Kontext ist es ein pathologischer Zustand, der eine unkontrollierte Oszillationsbewegung der Augen beinhaltet, während der die Oszillationsamplitude ziemlich wahrnehmbar ist und die Frequenz der Oszillation dazu neigt, ziemlich niedrig zu sein.
Photophobie – Die Vermeidung von hellem Licht bei Hemeralopie.
Anzeichen und Symptome
Das Syndrom wird häufig zuerst bei Kindern im Alter von etwa sechs Monaten durch ihre photophobe Aktivität und / oder ihren Nystagmus bemerkt. Der Nystagmus wird mit dem Alter weniger wahrnehmbar, aber die anderen Symptome des Syndroms werden mit zunehmendem Schulalter relevanter. Sehschärfe und Stabilität der Augenbewegungen verbessern sich in der Regel in den ersten 6-7 Lebensjahren (bleiben aber in der Nähe von 20/200). Die angeborenen Formen der Erkrankung gelten als stationär und verschlechtern sich nicht mit dem Alter.

Die fünf Symptome im Zusammenhang mit Achromatopsie / Dyschromatopsie sind:

Achromatopsie
Amblyopie (verringerte Sehschärfe)
Hemeralopie (mit Photophobie)
Nystagmus
Iris Betriebsstörungen
Das Syndrom der Achromatopsie / Dyschromatopsie ist in aktuellen medizinischen und neuro-ophthalmologischen Texten schlecht beschrieben. Es wurde ein gängiger Begriff nach dem populären Buch des Neurowissenschaftlers Oliver Sacks, „Die Insel der Farbenblinde“ von 1997. Bis dahin wurden die meisten farbenblinden Probanden als Achromate oder Achromatope beschrieben. Diejenigen mit einem geringeren Grad an Farbwahrnehmungsabnormalität wurden entweder als Protanope, Deuteranope oder Tetartanope (historische Tritanopen) beschrieben.

Achromatopsie wurde auch Stäbchen-Monochromie und totale angeborene Farbenblindheit genannt. Individuen mit der kongenitalen Form dieses Zustands zeigen eine vollständige Abwesenheit von Zapfenzellenaktivität durch Elektroretinographie bei hohen Lichtintensitäten. Es gibt mindestens vier genetische Ursachen für kongenitale ACHM, von denen zwei zyklische Nukleotid-gesteuerte Ionenkanäle (ACHM2 / ACHM3) umfassen, ein dritter umfasst den Kegelphotorezeptor Transducin (GNAT2, ACHM4), und der letzte bleibt unbekannt.

Vollende Achromatopsie
Abgesehen von einer völligen Unfähigkeit, Farbe zu sehen, haben Individuen mit kompletter Achromatopsie eine Anzahl anderer ophthalmologischer Aberrationen. Zu diesen Aberrationen gehören eine stark verringerte Sehschärfe (<0,1 oder 20/200) bei Tageslicht, Hemeralopie, Nystagmus und starke Photophobie. Der Augenhintergrund erscheint völlig normal. Siehe auch Pingelap. Unvollständige Achromatopsie (Dyschromatopsie) Im allgemeinen sind die Symptome einer unvollständigen Achromatopsie denen einer vollständigen Achromatopsie ähnlich, außer in einer verminderten Form. Personen mit unvollständiger Achromatopsie haben eine reduzierte Sehschärfe mit oder ohne Nystagmus oder Photophobie. Darüber hinaus zeigen diese Individuen nur eine teilweise Beeinträchtigung der Zapfenzellenfunktion, haben aber wieder die Stäbchenzellenfunktion erhalten. Ursache Erworben Erworbene Achromatopsie / Dyschromatopsie ist eine Erkrankung, die mit einer Schädigung des Zwischenhirns (hauptsächlich des Thalamus des mittleren Gehirns) oder der Hirnrinde (dem neuen Gehirn) verbunden ist, insbesondere des vierten visuellen Assoziationsbereichs V4, der Informationen von dem an der Farbe beteiligten parvozellulären Weg erhält wird bearbeitet. Thalamische Achromatopsie / Dyschromatopsie wird durch Schädigung des Thalamus verursacht; es wird am häufigsten durch Tumorwachstum verursacht, da der Thalamus gut vor äußeren Schäden geschützt ist. Zerebrale Achromatopsie ist eine Form der erworbenen Farbenblindheit, die durch eine Schädigung der Hirnrinde des Gehirns verursacht wird, und nicht durch Abnormalitäten in den Zellen der Netzhaut des Auges. Es wird am häufigsten durch physisches Trauma, Blutung oder Tumorgewebe verursacht. Angeboren Die bekannten Ursachen der angeborenen Formen der Achromatopsie sind alle auf Fehlfunktionen des retinalen Fototransduktionsweges zurückzuführen. Insbesondere scheint diese Form von ACHM aus der Unfähigkeit von Zapfenzellen zu resultieren, auf Lichteinfall durch Hyperpolarisierung richtig zu reagieren. Bekannte genetische Ursachen dafür sind Mutationen in den zyklonukleotid-gesteuerten Ionenkanälen CNGA3 (ACHM2) und CNGB3 (ACHM3) der Kegelzellen sowie in der Zapfenzelle Transducin, GNAT2 (ACHM4). Eine vierte genetische Ursache (ACHM5, OMIM 613093) wurde im Jahr 2009 entdeckt. Es ist eine Mutation des Gens PDE6C, lokalisiert auf dem Chromosom-Locus 10, 10q24. Es wird geschätzt, dass weniger als 2% der Achromatopsien durch eine Mutation in diesem Gen verursacht werden. Pathophysiologie Der Hemeropie-Aspekt von ACHM kann nicht-invasiv mittels Elektroretinographie diagnostiziert werden. Die Reaktion bei niedrigen (skotopischen) und mittleren (mesotopischen) Lichtniveaus ist normal, aber die Reaktion unter Bedingungen mit hohem Lichtniveau (photopisch) wird fehlen. Der Mesotopspiegel ist ungefähr 100 Mal niedriger als der klinische Wert, der für das typische Hochniveau-Elektroretinogramm verwendet wird. Wenn wie beschrieben, liegt der Zustand an einer Sättigung im neuralen Bereich der Retina und nicht an der Abwesenheit der Photorezeptoren an sich. Im Allgemeinen ist der molekulare Pathomechanismus von ACHM entweder die Unfähigkeit, veränderte cGMP-Spiegel richtig zu kontrollieren oder darauf zu reagieren. cGMP ist besonders wichtig in der visuellen Wahrnehmung, da sein Spiegel die Öffnung von CNGs (cyclic nucleotide-gated ion channels) steuert. Eine Verringerung der Konzentration von cGMP führt zum Verschluss von CNGs und einer daraus resultierenden Hyperpolarisation und Beendigung der Glutamatfreisetzung. Native retinale CNGs bestehen aus 2 α- und 2 β-Untereinheiten, die CNGA3 bzw. CNGB3 in Zapfenzellen sind. Wenn CNGB3 alleine exprimiert wird, kann es keine funktionellen Kanäle produzieren, während dies bei CNGA3 nicht der Fall ist. Die Zusammenlagerung von CNGA3 und CNGB3 erzeugt Kanäle mit veränderter Membranexpression, Ionenpermeabilität (Na + vs. K + und Ca2 +), relative Wirksamkeit der cAMP / cGMP-Aktivierung, verminderte Auswärtsrektifikation, Stromflimmern und Empfindlichkeit gegenüber Blockierung durch L-cis-Diltiazem. Mutationen neigen dazu, zum Verlust der CNGB3-Funktion oder zum Funktionsgewinn (häufig erhöhte Affinität für cGMP) von CNGA3 zu führen. cGMP-Spiegel werden durch die Aktivität des Zapfenzellen-Transducins, GNAT2, gesteuert. Mutationen in GNAT2 neigen dazu, zu einem verkürzten und vermutlich nicht-funktionellen Protein zu führen, wodurch eine Veränderung der cGMP-Spiegel durch Photonen verhindert wird. Es besteht eine positive Korrelation zwischen der Schwere der Mutationen in diesen Proteinen und der Vollständigkeit des Achromatopsie-Phänotyps. ACHM2 Während einige Mutationen in CNGA3 zu verkürzten und vermutlich nicht-funktionellen Kanälen führen, ist dies weitgehend nicht der Fall. Während wenige Mutationen eine eingehende Studie erhalten haben, siehe Tabelle 1, führt mindestens eine Mutation zu funktionellen Kanälen. Seltsamerweise verursacht diese Mutation, T369S, tiefgreifende Veränderungen, wenn sie ohne CNGB3 exprimiert wird. Eine solche Änderung ist eine verringerte Affinität für cyclisches Guanosinmonophosphat. Andere umfassen die Einführung einer Unterleitfähigkeit, eine veränderte Einkanal-Gating-Kinetik und eine erhöhte Calciumpermeabilität. Wenn mutierte T369S-Kanäle zusammen mit CNGB3 assemblieren, ist die einzige verbleibende Aberration eine erhöhte Calciumpermeabilität. Während es nicht sofort klar ist, wie dieser Anstieg von Ca² & spplus; zu ACHM führt, ist eine Hypothese, daß dieser erhöhte Strom das Signal-Rausch-Verhältnis verringert. Andere charakterisierte Mutationen, wie Y181C und die anderen S1-Region-Mutationen, führen zu einer verringerten Stromdichte aufgrund der Unfähigkeit des Kanals, an die Oberfläche zu gelangen. Ein solcher Funktionsverlust wird zweifellos die Fähigkeit der Zapfenzelle, auf eine visuelle Eingabe zu reagieren und Achromatopsie zu erzeugen, negieren. Mindestens eine weitere Missense-Mutation außerhalb der S1-Region, T224R, führt ebenfalls zu Funktionsverlust. ACHM3 Während nur sehr wenige Mutationen in CNGB3 charakterisiert wurden, führt die überwiegende Mehrheit von ihnen zu verkürzten Kanälen, die vermutlich nicht funktionell sind, Tabelle 2. Dies wird weitgehend zu Haploinsuffizienz führen, obwohl in einigen Fällen die verkürzten Proteine ​​in der Lage sein können, sich mit wild zu assemblieren -Typ-Kanäle in einer dominanten negativen Art und Weise. Die am häufigsten vorkommende ACHM3-Mutation, T383IfsX12, führt zu einem nicht-funktionellen verkürzten Protein, das nicht richtig zur Zellmembran gelangt. Die drei Missense-Mutationen, die weiter untersucht wurden, zeigen eine Reihe von abweichenden Eigenschaften mit einem zugrunde liegenden Thema. Die R403Q-Mutation, die in der Pore-Region des Kanals liegt, führt zu einer Zunahme der Auswärtsstrom-Rektifikation gegenüber der weitgehend linearen Strom-Spannungs-Beziehung von Wildtyp-Kanälen, einhergehend mit einem Anstieg der cGMP-Affinität. Die anderen Mutationen zeigen entweder eine erhöhte (S435F) oder verringerte (F525N) Oberflächenexpression, aber auch eine erhöhte Affinität für cAMP und cGMP. Es ist die erhöhte Affinität für cGMP und cAMP in diesen Mutanten, die wahrscheinlich die Störung verursachende Veränderung ist. Eine solche erhöhte Affinität führt zu Kanälen, die gegenüber leichten Konzentrationsänderungen von cGMP aufgrund von Lichteintritt in die Retina unempfindlich sind. ACHM4 Bei Aktivierung durch Licht verursacht Rhodopsin den Austausch von GDP für GTP in dem Guaninnukleotid-bindenden Protein (G-Protein), & agr; -transduzierendem Aktivitätspolypeptid 2 (GNAT2). Dies bewirkt die Freisetzung der aktivierten α-Untereinheit aus den inhibitorischen β / γ-Untereinheiten. Diese α-Untereinheit aktiviert dann eine Phosphodiesterase, die die Umwandlung von cGMP zu GMP katalysiert, wodurch der Strom durch CNG3-Kanäle reduziert wird. Da dieser Prozess für eine korrekte Farbverarbeitung absolut unerlässlich ist, ist es nicht verwunderlich, dass Mutationen in GNAT2 zu Achromatopsie führen. Die bekannten Mutationen in diesem Gen, Tabelle 3, führen alle zu verkürzten Proteinen. Vermutlich sind diese Proteine ​​dann nicht funktionell und folglich führt Rhodopsin, das durch Licht aktiviert wurde, nicht zu veränderten cGMP-Spiegeln oder Photorezeptormembranhyperpolarisation. Management Es gibt im Allgemeinen keine Behandlung, um Achromatopsie zu heilen. Dunkelrote oder pflaumenfarbene Filter sind jedoch sehr hilfreich bei der Steuerung der Lichtempfindlichkeit. Seit 2003 gibt es ein kybernetisches Gerät namens Eyeborg, das es Menschen ermöglicht, Farbe durch Schallwellen wahrzunehmen. Der achromatopsische Künstler Neil Harbisson war der erste, der ein solches Gerät Anfang 2004 einsetzte. Der Eyeborg erlaubte ihm, in Farbe zu malen, indem er sich den Klang jeder Farbe einprägte. Darüber hinaus gibt es einige Forschungen zur Gentherapie für Tiere mit Achromatopsie, mit positiven Ergebnissen bei Mäusen und jungen Hunden, aber weniger Wirksamkeit bei älteren Hunden. Es wurden jedoch keine Experimente an Menschen durchgeführt. Die Durchführung der Gentherapie am Menschen ist mit vielen Herausforderungen verbunden. Weitere Details dazu finden Sie unter Gentherapie für Farbenblindheit. Epidemiologie Achromatopsie ist eine relativ seltene Erkrankung mit einer Prävalenz von 1 zu 30.000 Menschen (0,0033%). Im kleinen mikronesischen Atoll von Pingelap sind jedoch etwa 5% der 3000 Einwohner des Atolls betroffen. Dies ist das Ergebnis eines Bevölkerungsengpasses, der durch einen Taifun und die darauffolgende Hungersnot in den 1770er Jahren verursacht wurde, bei der bis auf etwa 20 Insulaner alle getötet wurden, darunter einer, der heterozygot für Achromatopsie war. Die Menschen in dieser Region haben die Achromatopsie "maskun" genannt, was in Pingelapese wörtlich "nicht sehen" bedeutet. Diese ungewöhnliche Population zog den Neurologen Oliver Sacks auf die Insel, für die er 1997 sein Buch The Island of the Colorblind schrieb.